张翼鷟团队揭示首个国产PD-1抗体在儿童肿瘤中的临床研究进展

10月13日，中山大学肿瘤防治中心张翼鷟教授团队在国际权威期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》在线发表了题为“信迪利单抗在儿童晚期或复发难治肿瘤中安全性及有效性的I期临床试验”的研究结果。

儿童肿瘤患者的标准治疗主要包括手术、化疗和放疗，其对化疗、放疗敏感程度要好于成人，总体预后远高于成人。但令人遗憾的是，复发或晚期的儿童肿瘤患者预后仍然不容乐观，免疫检查点抑制剂在儿童肿瘤的应用值得探索。KEYNOTE-051和ADVL1412的研究探索了PD1抗体在儿童肿瘤中的耐受性及疗效，iMATRIX的研究评估了PD-L1抗体在复发或难治的儿童实体肿瘤患者中的安全性和有效性。

但Pembrolizumab、Nivolumab、Atezolizumab等药物因为费用高昂等因素阻碍了它们在国内的广泛应用，导致儿童肿瘤领域国内PD-1抗体数据的巨大空白。在亚洲儿童人群中，PD-1抗体的前瞻性研究非常有限。基于此，本研究首次探索了国产PD-1抗体信迪利单抗治疗儿童晚期及难治复发的肿瘤的安全性和有效性。

从2020年12月至2022年7月，研究入组的29名受试者接受了信迪利单抗治疗，分为三个递增剂量的队列：1 mg/kg、3 mg/kg和10 mg/kg。主要的研究目标包括确定剂量限制性毒性并评估治疗的安全性和耐受性。次要研究终点包括客观反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS）。研究纳入的病理类型包括霍奇金淋巴瘤在内的常见儿童肿瘤，也纳入了一些罕见的儿童肿瘤病理类型，例如原发纵隔大B细胞淋巴瘤，NK/T细胞淋巴瘤，恶性间皮瘤，间叶源性恶性肿瘤，间变室管膜瘤，上皮样肉瘤，胸腺瘤，卵黄囊瘤，非典型脉络丛乳头状瘤等。

在安全性方面，信迪利单抗耐受性表现良好，29名患者中有89.7%患者至少出现一种治疗相关不良事件。包括贫血(34.5%)、疲劳(6.9%)、甲状腺功能减退（17.2%）、甲状腺功能亢进（13.8%）等。10.3%出现了Grade 3的治疗相关不良反应，包括转移酶升高和肌炎，以及血小板计数降低。安全数据没有显示出剂量（1-10 mg/kg）相关的特征。

信迪利单抗在儿童肿瘤患者中的的不良反应

在疗效方面，霍奇金淋巴瘤患者中，总体客观反应率和疾病控制率分别为60.0%和100%，20%患者最佳疗效为完全缓解。在除霍奇金淋巴瘤以外的肿瘤中观察到2例完全缓解（NK/T细胞淋巴瘤和间变室管膜瘤），3例部分缓解（包括1例弥漫性大B细胞淋巴瘤、1例尤文肉瘤和1例胸腺瘤），3例病变稳定(包括1例上皮样肉瘤、1例非典型脉络丛乳头状瘤和1例原发纵隔大B细胞淋巴瘤），客观反应率为29.4%，疾病控制率为47.1%。

另外，研究还对患儿的肿瘤标本进行测序，结果发现G蛋白偶联受体 (GPCR)作为参与信号传递的最大的细胞膜相关分子基因家族，与治疗抵抗和免疫逃避有关，患儿对免疫检查点抑制剂的响应率低，可能与 GPCR 通路激活有关。

使用WES对受试者的FFPE肿瘤和匹配的外周血样本进行基因组分析

综上，研究结果显示信迪利单抗在儿童中的耐受性良好。虽然在这项研究中，信迪利单抗在大多数儿童实体瘤中并未表现出明显的单药疗效，但在霍奇金淋巴瘤中观察到了抗肿瘤活性。这一研究为未来进一步探索PD-1/PD-L1抗体在儿童肿瘤治疗中的潜力，不论是作为单一药物疗法还是与其他药物联合治疗的一部分，提供了初步依据。针对PD-1抗体联用其他药物的应用探索，团队于2021年在国际权威期刊发表了相关综述，为后续开展并精准筛选能从免疫治疗获益的儿童肿瘤病人奠定了基础，下一步该团队研究者们即将启动II期PD-1抗体联用治疗的研究。

中山大学肿瘤防治中心张翼鷟教授、路素英副教授为本研究的共同通讯作者。中山大学肿瘤防治中心阙旖医师、王娟主治医师，孙斐斐主治医师以及重庆医科大学附属儿童医院王珊教授是本研究的共同第一作者。

通讯作者简介

张翼鷟

中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科主任，教授，主任医师，博士研究生导师，博士后合作导师，华南肿瘤学国家重点实验室 PI。在国内率先开展儿童实体肿瘤和淋巴瘤的新药临床研究，引领新药治疗在肿瘤患儿中的应用，推动精准诊疗在儿童肿瘤领域的发展。目前担任国家卫健委儿童血液病恶性肿瘤专家委员会副主任委员，恶性实体肿瘤内科专业委员会主任委员，中国抗癌协会血液病转化研究专业委员会候任主任委员，中国临床肿瘤学会（CSCO ）淋巴瘤专家委员会常委，儿童和青少年淋巴瘤学组常务副组长，中国抗癌协会小儿肿瘤专委会常委，中国研究型医院协会儿童肿瘤专委会常委等学术任职。

路素英

中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科副主任医师，医学博士，硕士研究生导师。主持国家自然科学基金青年基金、广东省自然科学基金等多项科研项目。国家卫生健康委儿童血液病、恶性肿瘤青年委员会委员、广东省抗癌协会小儿肿瘤专业青委会副主任委员、儿童肿瘤精准诊疗协作组秘书、广东省抗癌协会肉瘤专业委员会组织委员、广东省临床医学学会肉瘤专业委员会委员。作为sub-PI参与和完成国际、国内多项前瞻性临床研究。以第一/通讯作者发表多篇高水平论文，主要发表在Annals of Oncology、International Journal of Radiation Oncology Biology Physics等权威期刊。

第一作者简介

阙旖

中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科医师，医学博士，助理研究员。主要从事儿童肿瘤治疗的临床和基础工作。近五年来作为第一或共一作者发表同行评议论文10余篇，主持及参与多项国家自然科学基金。

文：阙旖、张莉

图：阙旖、张莉

编辑：郑敏珊  审核：陈鋆  审核发布：文朝阳、周昕熙