23岁女性先后患卵巢卵黄囊瘤和子宫内膜癌，基因检测揭示原因

李-佛美尼综合征（LFS）是一种罕见的常染色体显性疾病，由TP53基因胚系突变导致，外显率高。本文报道了首例先发生卵黄囊瘤随后子宫内膜癌的LFS患者。这位女性患者在23岁时因卵巢卵黄囊瘤接受了右侧附件切除术。27岁时，被诊断出子宫内膜腺癌，接受了肿瘤细胞减灭术和化疗。考虑到癌症个人史以及显著的癌症家族史，患者父亲在48岁时死于肺癌，祖母在50岁时死于卵巢癌，患者被转至遗传咨询和检测。基因检测显示杂合性致病性TP53 c.844C>T，p.R282W，NM_000546.5，5类（C5）变异。这是与LFS相关的卵黄囊瘤伴随后子宫内膜癌的首例报道。本病例患者先发生卵黄囊瘤随后发生子宫内膜癌，有肿瘤家族史，携带胚系TP53致病性突变，扩大了LFS患者可能出现的肿瘤类型。该病例凸显了基因检测对恶性肿瘤患者及有恶性肿瘤家族史患者的重要性。强调了对LFS患者进行妇科肿瘤筛查的必要性。

 背 景 

李-佛美尼综合征（LFS）往往是一种广泛的早发性癌症，与TP53基因胚系突变有关，TP53基因位于染色体17p13.1，编码p53，p53是人类癌症中最常失活的蛋白。胚系TP53突变最常发生于DNA结合域，导致功能失调的p53蛋白的产生。TP53基因编码一种转录因子，控制多个基因表达，根据DNA损伤程度，激活细胞周期停滞进行基因组修复或凋亡。LFS是一种常染色体显性遗传疾病，高达25%的LFS是由新发突变引起的。LFS的临床特征是肿瘤发生于多个器官系统，发病年龄较小。患有这种综合征的女性患癌风险几乎为100%，男性为73%，前者的外显率较高，主要是由于乳腺癌。LFS与卵巢癌和子宫内膜癌（EC）的相关性仍未得到充分研究。本文报道了一例患者，首先被诊断为卵巢卵黄囊瘤（YST），然后是EC，后来发现患有LFS，这可能有助于强调筛查和监测在遗传性癌症易感综合征中的重要性。

病 例

2017年，一名23岁女性出现右腹部不适两周，既往无妇科异常。计算机断层扫描（CT）显示右侧附件一个14cm囊实性肿块，无其他影像学异常（图1）。血清甲胎蛋白（AFP）水平上升至1210ng/mL，显著高于正常水平（0-9ng/mL），其他肿瘤标志物在正常范围内。在盛京医院接受了右侧附件切除术，最终被诊断为卵巢卵黄囊瘤（YST）（图2）。卵巢生殖细胞肿瘤来源于卵巢生殖细胞，约占所有卵巢肿瘤的20%。只有1-2%的卵巢生殖细胞肿瘤为恶性卵巢生殖细胞肿瘤。卵黄囊瘤是恶性卵巢生殖细胞肿瘤中第二常见的肿瘤（25%）。免疫组化（IHC）显示以下结果：AFP（+），CD30（±），CK（+），oct4（-），SALL4（+）。术中，在右侧卵巢中观察到一个有包膜的15.0 * 14.0cm囊肿，含有粘稠液体和果冻状物质，粘连肠道。子宫、左侧卵巢、双侧输卵管、阑尾和肠管未见异常。右侧卵巢肿块术中冷冻病理报告为恶性，考虑卵黄囊瘤。根据患者的年龄和冷冻病理结果，应选择保留生育功能的全面分期剖腹手术，包括细胞学冲洗、大网膜切除或大网膜活检、随机腹膜活检和淋巴结评估（盆腔和/或主动脉旁淋巴结清扫或取样）。在告知家属术中冷冻病理结果并咨询家属进一步手术的意见后，他们最终拒绝进一步全面分期剖腹手术，手术以右侧附件切除术告终。彻底冲洗盆腔和腹腔后，肿瘤未在盆腔、网膜和阑尾种植，手术未进一步扩展。术后1个月进行了胸部和腹部CT扫描，未发现转移。患者拒绝接受保留生育功能的全面分期剖腹手术，接受了4个周期的博来霉素、依托泊苷和顺铂（BEP）术后化疗。术后AFP逐渐下降，在第一次化疗前已在正常范围内。随访期间，每3个月行一次子宫附件超声检查，每6个月复查腹部CT。除影像学检查外，还检测肿瘤标志物并进行妇科检查，均未见复发迹象。

图1. CT显示右侧附件一个14cm囊实性肿块

图2. 卵黄囊瘤病理

从2020年11月开始，患者经历持续2个月的月经延长，而之前月经是正常的。到盛京医院就诊，根据宫腔镜和刮宫结果，被诊断为子宫内膜腺癌。盆腔检查显示子宫略微增大。病理报告显示中分化子宫内膜腺癌（图3），IHC显示p53（90%+），Ki-67（30%+），细胞角蛋白8/18（10%+），雌激素受体（ER）（80%+），孕激素受体（PR）（95%+），MLH1（+），PMS2（+），MSH2（+），MSH6（+）（表1）。磁共振成像（MRI）显示子宫内膜增厚（图4A），随后的正电子发射断层扫描/CT（PET/CT）显示子宫以及腹膜后淋巴结，双侧盆壁多个淋巴结和盆腔腹膜FDG摄取（图4B）。肿瘤标志物CA125和HE4的水平分别为123.8 U/mL和165.0 pmol/L。

图3. 子宫内膜癌病理

表1. 子宫内膜癌术前刮宫病理与术后病理免疫组化

图4. 子宫内膜癌影像学

1个月后行开放性肿瘤细胞减灭术，最终手术包括根治性子宫切除术、左侧附件切除术、盆腔淋巴结清扫术、主动脉旁淋巴结清扫术、盆腔及腹腔病灶切除术、大网膜切除术和阑尾切除术，肿瘤被完全切除，无残留。病理检查显示深肌层中分化子宫内膜样腺癌，伴宫颈延伸，网膜、腹膜、肠表病变，左侧盆腔淋巴结、骶前淋巴结、主动脉旁淋巴结转移。IHC显示ER（30%+），PR（40%+），P53（60%+），Ki-67（30%+），细胞角蛋白8/18（90%+），MLH1（+），PMS2（+），MSH2（+），MSH6（+），NapsinA阴性（表1）。根据国际妇产科联盟（FIGO）指南，手术病理分期为IVb。对患者家族史进行调查：患者父亲在48岁时死于肺癌，祖母在50岁时死于卵巢癌（图5）。

图5. 家族史

然后，接受了2个周期的贝伐珠单抗、注射用紫杉醇（白蛋白结合型）和卡铂治疗。开始第3周期紫杉醇时，患者出现过敏症状，包括面部潮红、荨麻疹和呼吸困难，因此将方案改为6个周期的贝伐珠单抗、脂质体多柔比星和卡铂。患者最终接受了8个周期的治疗，并接受了贝伐珠单抗维持治疗，每21天一周期，16个周期，因为荟萃分析显示，接受化疗联合和不联合贝伐珠单抗的患者在PFS方面存在显著差异。关于贝伐珠单抗在EC中应用的研究证据较少，一项临床试验表明，EC如果IHC显示p53表达或同时基因检测显示TP53突变，贝伐珠单抗与化疗联合使用对改善结局特别有益。鉴于患者的两种妇科恶性肿瘤病史和癌症家族史，对福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）EC组织进行了NGS检测。检测到1个胚系突变和6个体细胞突变，只有TP53 c.844C> T，p.R282W，NM_000546.5为胚系突变，其余为体细胞突变，表2总结了体细胞突变结果。

表2. 体细胞突变

TP53 c.844C>T，p.R282W ，NM_000546.5为胚系突变，5类（C5）突变，为常染色体显性遗传。患者父亲和祖母较年轻时就患上恶性肿瘤，很可能是父系家族携带TP53基因突变并遗传给了患者，患者发生LFS相关YST和后续EC，这两种肿瘤很少发生于LFS患者，这个病例是了一个新的发现，扩大了LFS的临床范围。由于患者父亲和祖母已经去世，无法进行家系验证，我们确认该突变为胚系杂合突变（图6）。

图6. TP53 c.844C>T

患者治疗中重大事件见表3。未检测到POLE基因突变和微卫星不稳定。通过该胚系分析，我们建议患者母亲和其他父系亲属接受胚系检测，这将有助于全家人及时发现或消除肿瘤风险。母亲接受了Sanger测序，以排除携带TP53突变，结果为阴性。进一步证明父系家族携带TP53突变。患者正在接受妇科盆腔检查、肿瘤标志物和定期影像学检查，监测疾病进展。此外，随访期间还包括定期胃肠镜检查，头部和腹部CT扫描，以排除其他肿瘤。

表3. 重要事件

 讨 论 

LFS患者终生癌症风险显著。本文报告了首例与LFS相关的YST伴后续EC的病例。本病例患者基因检测显示杂合性致病性TP53突变（p.R282W）。LFS患者倾向于患卵巢癌和子宫内膜癌，很少同时发生这两种肿瘤。因此，本病例是一个新的发现，扩大了LFS的临床范围。本病例中，两种肿瘤的组织病理学不同，它们之间没有直接关联。与其他肿瘤综合征（如遗传性乳腺癌和遗传性非息肉病性结肠癌综合征）相比，TP53胚系突变患者应单独考虑每种肿瘤。TP53突变通常具有遗传性，家族史仍是考虑LFS的关键标准。

TP53是肿瘤中最常突变的基因，有一些热点。在LFS中，大多数TP53突变位于DNA结合结构域外显子5-8（特别是外显子7和8）高度保守区域。该患者的TP53突变是外显子8胞嘧啶到胸腺嘧啶的转变导致氨基酸282（p. R282W）精氨酸到色氨酸的错义转变。先前在倾向于发展为胆囊和乳腺混合性腺癌神经内分泌癌队列中观察到了R282W胚系突变。与其他致病性错义突变相比，R282W突变在胚系和体细胞水平上都被认为是与预后较差相关的热点突变，该突变包含在dbSNP数据库（rs28934574）中。KLF17抑制上皮间充质转换相关基因的启动子，R282W突变抑制KLF17表达，从而诱导上皮间充质转化（EMT）。miR-155表达促进细胞转化和侵袭，一项体外研究发现，R282W突变与miR-155表达有关。R282W突变与家族性癌症的早期发作和癌症患者的较差结局有关。

p53突变的病理后果包括正常p53功能丧失、可改变野生型p53功能的显性负性突变，甚至是罕见易位缺陷伴有细胞胞质聚集和核分离，特别是某些调节域突变。当肿瘤免疫染色显示p53表达时，应进行LFS基因检测，特别是年轻患者。一项研究发现，TP53突变状态与p53蛋白表达免疫染色之间存在高度一致性。所有恶性子宫内膜活检或刮宫样本应进行P53免疫染色，活检或刮宫的癌的免疫表型往往与匹配的切除标本一致。需要进行队列研究评估肿瘤p53表达的年轻患者是否需要进行胚系检测。

此外，本病例患者携带6个体细胞突变，尤其是PTEN，在EC中经常检测到，发生于80%的Cowden综合征，常见体细胞拷贝数变异。PTEN是PI3K/AKT/mTOR通路调控的一部分。EC中失活突变、缺失或蛋白表达缺失导致PTEN功能丧失，与磷酸化AKT水平升高有关。癌症基因组图谱数据库显示，PTEN在EC中的突变频率为66.42%。PTEN 缺失或突变见于45%的EC，在子宫内膜样EC中比在其他组织学亚型更常见。一项研究表明，浆液性子宫内膜癌的TP53突变频率（>90%）将其与子宫内膜样亚型（11.4%）区分开来。另一项研究表明，TP53突变子宫内膜癌最常见的组织学亚型是子宫浆液性癌。50%的具有TP53非沉默突变的子宫内膜样肿瘤也具有PTEN非沉默突变，而具有TP53非沉默突变的浆液性肿瘤只有2.6%也具有PTEN非沉默突变。尽管TP53突变不仅限于浆液性肿瘤，但子宫内膜样病例中共存的PTEN突变提示独特的致瘤机制，这正是本病例中发生的情况。

LFS病例中报道的卵巢肿瘤通常对应常见的上皮性肿瘤。也有报道，卵巢癌肉瘤、卵巢性索-间质型肿瘤的上皮和间充质成分与TP53胚系突变相关。然而，与TP53胚系突变相关的YST的报道较少。本文首次报道了一例LFS患者患有罕见卵巢生殖细胞肿瘤。尽管最近对癌症基因组进行了研究，但目前在分子水平上对YST的理解非常有限。由于缺乏这种肿瘤的分子证据，该疾病的基因图谱，进化模式和化疗耐药机制在很大程度上是未知的，需要进一步的临床试验和研究，以更好地了解罕见妇科肿瘤的分子谱和发病机制。

在美国国家癌症研究所LFS研究中，Phuong L. Mai报告了TP53突变携带者第一和随后癌症风险估以及第一和第二癌症年累积风险。结果显示，大约49%的TP53突变携带者在第一癌症发生后10年内患上随后的癌症。发生第二癌症的平均年龄特异性风险与发生第一癌症的风险相当。Hisada报告，胚系TP53突变患者发生第二癌症的风险增加，第一癌症诊断30年后，发生第二癌症的累积概率为57%。本病例中，两种恶性肿瘤的间隔只有4年。这提示LFS患者需要定期随访和体格检查，无论已退出治疗多长时间。患者的临床管理可能包括监测其他器官的肿瘤发展。

应向符合经典LFS标准的患者及其亲属提供遗传咨询和预测性检测，如果确认LFS，应加强癌症筛查。本病例患者非常配合基因检测建议，明白这对其预后非常重要。随着向未显示综合征表型或家族史的个体提供越来越全面的基因检测，可能实现更广泛的与癌症易感基因胚系突变相关的异常表达。当病理结果显示异常的p53模式时，如本病例患者，应进行胚系检测，特别是年轻患者。

本文首次报道了年轻LFS女性患者先发生YST后发生EC，强调了筛查和监测在遗传性癌症易感综合征中的重要性。该病例凸显了基因检测对恶性肿瘤患者以及有恶性肿瘤家族史患者的重要性。基因检测不仅可以加强癌症监测，改善患者预后，还可以支持个体化和基于风险的治疗决策。

参考文献：

Ye QL, Qi Y, Liu JJ, Hu YX, Lv Y, Lin B. First case of endometrial cancer after yolk sac tumor in a patient with Li-Fraumeni syndrome. BMC Womens Health. 2023 Jun 21;23(1):329. doi: 10.1186/s12905-023-02426-9. PMID: 37344881; PMCID: PMC10286347.

打赏