JMT日本医疗——阐明作为药物副作用的“运动障碍”的进展机制

使用的药剂也不同，两种疾病共同产生运动障碍的机制

庆应义塾大学9月29日宣布，阐明了被认为是药物副作用的“运动障碍”进展的机制。该研究由该大学医学部尖端医科学研究所脑科学研究部门的阿部欣史助教、田中谦二教授等10个设施的共同研究小组进行。研究成果发表在《Cell Reports Medicine》网络版上。

帕金森病是由于多巴胺神经的脱落，脑内多巴胺浓度下降，逐渐出现身体活动迟缓、不动等症状。为了缓解该症状，给予多巴胺的前体L-DOPA或多巴胺激动剂（激动剂）以补充多巴胺信号降低。但是，长期服用L-DOPA会引起被称为L-DOPA诱发性肌球菌（LID）的无法自主停止的身体、手脚的弯曲运动。

另一方面，综合失调症和躁狂状态的患者，推测脑内的多巴胺浓度提高或多巴胺信号亢进，为了抑制患者的幻觉妄想和兴奋，处方多巴胺受体2型（D2R）的拮抗剂（阻断药）。由于长期使用多巴胺阻滞剂，部分患者会出现迟发性口齿不清（TD）的症状。对于不同的疾病使用不同的药物，为什么会产生相似的运动异常现象，目前还不清楚。因此，研究小组提出了LID和TD发病之间存在共通机制的假说，并试图阐明其机制。

LID/TD模型小鼠常见的病症是VGAT在线粒体神经细胞中的过度表达

首先，研究了LID模型小鼠和TD模型小鼠共同的脑结构异常。结果发现，无论哪种病态，纹状体神经细胞的轴突末端都会肥大，在投射处与突触连接的苍白球神经细胞体都会肥大。轴突末端的肥大与线粒体神经细胞中“GABA转运体（vesicular GABA transporter：VGAT）”的表达增加相关。

进一步研究表明，只要人为地过度表达VGAT基因，线状体神经细胞的轴突末端就会肥大，投射处的苍白球神经细胞体也会肥大。在LID模型小鼠中，先前的研究表明，纹状体神经细胞和苍白球神经细胞之间的神经传导会亢进，这次在TD模型小鼠中也观察到了同样的神经传导亢进。

VGAT基因过度表达导致LID/TD模型小鼠的运动障碍恶化

接着，通过VGAT基因表达的多寡，验证了运动障碍的程度。明确了通过使线条体神经细胞过度表达VGAT基因，LID模型小鼠和TD模型小鼠的运动障碍都会恶化，通过敲碎线条体神经细胞的VGAT基因，运动障碍会减轻。

虽然明确了纹状体神经的VGAT表达增加是导致运动障碍发病的主要原因，但是研究小组进一步探讨了具备什么样的条件才能增加VGAT表达。帕金森病患者服用L-DOPA后，脑内多巴胺浓度立即增加并逐渐下降。临床研究表明，多巴胺浓度的起伏会使运动障碍恶化。LID模型小鼠是在制作帕金森病模型后，通过每天口服一次L-DOPA连续两周制作而成的。研究小组以临床知识为灵感，认为使用1次L-DOPA缓释剂，药效持续2周，帕金森症状就会好转，而运动障碍则不会发作。

结果不出所料，没有出现运动障碍，也没有出现VGAT的过度表现，也没有出现神经肥大。众所周知，精神压力和服用兴奋剂等非法毒品是TD发病的风险因素，它们都会增加脑内多巴胺的浓度。由此可以推测，TD的发病也需要脑内多巴胺浓度的起伏。

提出“Two-Hit假说”，即LID和TD是由两个因素共同作用产生的

根据这些结果，研究小组提出了LID和TD发病由两个因素共同作用的“Two-Hit假说”。

具体来说，LID的情况是，帕金森病导致多巴胺神经脱落，多巴胺浓度降低，经由线状体神经细胞的多巴胺受体2型的信号（D2R信号）降低（1st hit）。再加上摄取L-DOPA引起的脑内多巴胺浓度的周期性变动（2nd hit）导致运动障碍发作。在TD的情况下，由于注射抗精神病药，D2R被阻断（1st hit）。再加上日常生活中各种各样的刺激（从惊讶、觉得食物好吃等情绪变化到精神压力、使用非法药物等引起的亢奋情绪），脑内多巴胺浓度的变动反复发生，作为2nd hit发挥作用。

LID/TD均为D2R信号降低+脑内多巴胺浓度持续变动，导致运动障碍病理发展

最后，研究了2nd hit在TD中的定位。给服用抗精神病药的小鼠每天服用一次L-DOPA，连续服用两周，人为地改变脑内多巴胺浓度，结果TD症状增强，诱导VGAT过度表达，诱导轴突末端肥大。接着，给被注射了抗精神病药的老鼠注射具有抑制脑内多巴胺浓度波动效果的药物“缬苯那嗪”，TD的症状得到缓解，VGAT的过度表达得到抑制，轴突末端的肥大化也得到抑制。

根据以上结果，LID和TD都处于纹状体神经细胞的D2R信号降低的状态（1st hit），再加上脑内多巴胺浓度的变动（2nd hit）的持续，导致运动障碍病的发展。

希望以“two hit假说”为基础，进一步理解精神疾病的发病过程

此次研究发现了LID和TD的共同病态是纹状体神经VGAT的过度表达，期待以VGAT分子为目标开发新的治疗方法和诊断方法。

研究小组表示：“two hit假说，在病因（1st hit）的基础上，环境因（2nd hit）的累积，发展为发病的模型。一般认为，病因和环境因的相互作用是精神分裂症等很多精神疾病的发病机制，但具体是怎样发挥作用的，还不清楚。此次的发病模型很好地捕捉到了环境原因累积导致疾病发展的情况，因此希望能够对精神疾病发病过程的理解有所进步。”

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