免疫药物毒副作用要停药？如此治疗无病进展率62.1％

这几年，免疫药物治疗凭借效果好的优势，在癌症治疗上风靡一时。免疫检查点抑制剂可通过激活免疫系统来帮助患者对抗癌症，其应用也越来越广泛，同时药物的不良作用也逐渐明确。

它们的成功在一定程度上受到各种炎症毒性的限制，即免疫相关不良事件（irAE）。对于一些不良反应，容易影响癌症治疗的进行，如果处理不当，还可能危及生命。

肿瘤免疫治疗是什么

正常情况下，免疫系统可以识别并清除体内的肿瘤细胞，但肿瘤细胞为了继续生存和生长，会想方设法逃离免疫系统的抓捕，让人体的免疫系统受到抑制，无法正常杀伤肿瘤细胞，这就是“免疫逃逸”。

肿瘤免疫循环

肿瘤免疫治疗的基本理念就是重启并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫机制，以消灭肿瘤。这类治疗方式包括肿瘤疫苗、免疫检查点抑制剂、免疫细胞治疗等。

人体免疫系统能够正常发挥作用，需要保持一个平衡状态，一个依靠的是抑制免疫系统的力量，另一个是激活免疫系统的力量。对于人体免疫系统而言，并非追求越来越强的功能，而是需要追求一个平衡状态。

比如，发生免疫抑制，身体就可能会出现免疫缺陷病、肿瘤等问题；相反，机体免疫过度激活，其中的免疫细胞也会陷入混乱，反而会攻击原本健康的器官组织，发生类风湿性关节炎、狼疮等免疫性疾病。

免疫检查点抑制剂的初衷是增强机体免疫，但是临床应用中容易发生矫枉过正的情况，一旦造成免疫系统过度激活，患者自身的免疫细胞就会开始攻击自身的组织器官，便引发一系列的免疫相关不良事件。

免疫药物治疗常见副作用有哪些

临床试验的8730名患者使用PD-1/PD-L1抑制剂后免疫相关不良事件的一项荟萃分析，给出了答案。

6507名患者中有1111名（17.1%）发生了任何级别的irAE，其中4921名患者中有196名（4.0%）发生了≥3级irAE。具体的irAE主要包括结肠炎、ALT升高、AST升高、甲状腺功能减退、肺炎、皮疹等。

抗PD-1和抗PD-L1药物以及单个药物中选定的单个irAE的发生率

irAE可涉及全身多个系统及器官，常见的irAE包括皮肤毒性、内分泌毒性、肝脏毒性、胃肠道毒性、肺毒性等，一般根据受累靶器官来分级。

患者出现威胁生命的症状或体征

发生irAE后，并不是一味地急着停药，需结合自身情况、临床表现来进一步处理。在临床上，一般情况下，1-2级的irAE患者无症状或症状轻微，属于轻度不良反应，无需住院治疗；发生3级irAE时，患者出现显著症状或症状持续加重，需住院治疗；4级irAE需考虑收入重症监护病房治疗。

目前指南只推荐对于严重的irAE，ICIs永久停药。其实，大多irAE是可逆的，如果是积极治疗处理后，在临时停用及不良反应消失了之后，可以重新考虑使用免疫治疗。

其中，肺毒性是比较少见，但属于危害极大的irAE，常见有呼吸困难、咳嗽、发热等临床症状。在PD-1/PD-L1抑制剂相关死亡事件中占比35%，而CTLA-4抑制剂的免疫相关肺炎发生率较低，大约为1%。尤其是联合使用抑制剂后相关毒性发生率升高。另外，免疫相关性肺炎一般发生时间较晚，多发生于治疗后2.8个月左右。临床上需重点关注，早期识别，及时干预。

PD1-T专利技术治疗，12个月无病进展率为62.1%

不可否认，免疫检查点抑制剂（ICIs）具有巨大的潜力，但想让免疫药物获得更大的疗效，寻找新的策略来缓解毒副作用势在必行，免疫细胞治疗就是一个新的方向。

夏建川教授研究团队在晚期RCC患者中发起了一项单臂2期研究，即阿昔替尼加PD1-T专利技术治疗晚期肾癌。

入组患者均接受阿昔替尼治疗，并联合采用PD1-T专利技术，中位无病进展期（PFS）为14.7个月，6个月和12个月时无疾病进展的患者百分比分别为72.1%和62.1%。既往未接受治疗的亚组与既往接受靶向治疗的亚组的中位PFS分别为18.2个月和14.4个月。

PD1-T专利细胞技术

此外，在整个人群中观察到的客观缓解率（ORR）为25.6%，包括1个完全缓解（CR）和10个部分缓解（PR），中位缓解持续时间为18.2个月。43例患者中有21例（48.8%）病情稳定（SD）；62.8%的患者经历了可测量的肿瘤大小减少。

NK细胞治疗EGFR突变肺癌，患者缓解率为75%这是一项关于自体NK细胞免疫疗法对EGFR突变阳性肺腺癌影响的前瞻性研究，在招募的48例患者中，24例经临床证实为EGFR突变阳性，23例为阴性。

根据EGFR突变和NK细胞治疗状态分为4组。A组和B组的患者之前使用过第一代TKI药物吉非替尼，并已被确定为耐药。在这项研究中，A组中患者接受第二代TKI药物阿法替尼联合NK治疗，在B组中接受NK治疗；C组为EGFR突变阴性，接受NK治疗；D组为EGFR突变阴性，未接受NK治疗。

NK细胞疗法的临床疗效

研究组（12例）采用自体NK细胞免疫治疗。经过12个月的随访后，接受NK细胞输注干扰的EGFR突变阳性组的中位PFS为9个月，B组为6个月，C组为9个月，D组为7个月。

治疗效果得到显著提升，疾病缓解率从16.7%提升到75%，中位PFS（无进展生存期）从6个月提升到9个月。这提示在NK细胞联合治疗中，可以有效逆转靶向药物的耐药性，增加其敏感性。

癌症治疗未来趋势：多学科联合治疗显然，通过对患者临床反应的观察、分析，不少研究人员也认识到，ICI药物治疗并不是一种万能方法，注意到免疫治疗的管理需要迫切需要优化这一问题。

因此，在选择和使用ICI药物时，可根据自己的具体情况和医生的建议，选择更灵活、有效的联合治疗方式，趋利避害，提高疗效，如联合分子靶向药物、免疫细胞治疗等。同时，也要保持积极乐观的心态，坚持健康规律的生活方式，增强抗癌效果，提高自身生活质量，延长生存期。

参考资料：

[1]The efficacy and safety of the combination of axitinib and pembrolizumab-activated autologous DC-CIK cell immunotherapy for patients with advanced renal cell carcinoma: a phase 2 study.Clin Transl Immunology.2021.

[2]Hong G, Chen X, Sun X, Zhou M, Liu B, Li Z, Yu Z, Gao W, Liu T. Effect of autologous NK cell immunotherapy on advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutations.Precis Clin Med. 2019 Dec;2(4):235-245. doi: 10.1093/pcmedi/pbz023. Epub 2019 Nov 22. PMID: 35693880; PMCID: PMC8985770.

声明：本文仅作健康科普，不能替代医院的检查和治疗。如有相关疾病，请及时去正规医疗机构就诊，谨遵医嘱。

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