肠道菌群和关节炎也存在联系，一文观尽「肠道菌群-关节轴」研究

关节炎是一种常见的慢性疾病，最常见的是骨关节炎和类风湿关节炎两种，我国目前关节炎患者估计有1亿以上，且人数还在不断增加。

另据统计，我国50岁以上人群中半数患骨关节炎；65岁以上人群中90％的女性和80％的男性患骨关节炎。类风湿关节炎在我国的患病率为0.34％～0.36％，据介绍，类风湿关节炎病情严重者寿命约缩短10～15年。

关节炎的发病机制尚未明确，研究表明其与性别、肥胖、免疫系统、衰老、创伤等多种因素相关，而这些因素同时也影响着肠道菌群的组成，所以肠道菌群将这些因素连接在了一起。

肠道菌群参与关节炎发病的说法不是一个新话题，早在 20 世纪初，就有学者提出相关假说，指出革兰氏阴性菌（肠道菌群）的大量繁殖产生的毒性代谢产物可分泌入血进而诱发关节炎。有些学者也在很早以前就开始应用以“肠道菌群 - 关节轴”为靶向的关节炎治疗方案。近年来，肠道菌群与关节炎发病的研究也取得了许多突破性进展，特别是围绕“肠道菌群-关节轴”的研究。

01—关于“肠道菌群-关节轴”的研究


2023年，中南大学湘雅医院雷光华教授/曾超教授团队在Science Bulletin发表了题为“The gut microbiome-joint axis in osteoarthritis”的专家文章，围绕“肠道菌群-关节轴”在骨关节炎中的作用及潜在机制进行了进展总结和展望。【1】


文章总结了肠道菌群紊乱及其下游产物失衡影响骨关节炎发生发展的现有证据，并进一步对其中作用机制进行了概括：肠道菌群紊乱可增加肠粘膜通透性，导致血液内毒素水平上升，或导致参与调控系统炎症反应的下游代谢物失衡，从而诱发机体慢性系统性炎症反应，进而影响骨关节炎发生发展

2021年，山东第一医科大学（山东省医学科学院）生物医学科学学院（省医药生物技术研究中心）韩金祥教授团队在国际顶级胃肠病学杂志GUT（影响因子23.059）合作发表题为“A hidden link in gut-joint axis: Gut microbes promote rheumatoid arthritis at early stage by enhancing ascorbate degradation”的原创性研究成果，提出了类风湿关节炎“肠道菌群-关节轴”的致病新机制。【2】

在类风湿关节炎的治疗中，维生素C补充剂可以起到减轻类风湿关节炎患者疼痛、保护软骨、缓解自身免疫反应的效果。已有研究表明肠道菌群与类风湿关节炎有关，然而在类风湿关节炎的病程发展中，特别是维生素C补充剂治疗过程中，肠道菌群的作用是一个长期悬而未决的问题。

该研究发现肠道菌群是类风湿关节炎患者维生素C水平过低导致的疾病进展的重要原因之一，据此提出了类风湿关节炎“肠道菌群 - 关节轴”的致病新机制。

研究发现在类风湿关节炎患者中，肠道菌群的维生素C降解功能相比于健康对照肠道菌群有着显著提高，并与类风湿关节炎治疗相关靶点的增高显著相关。研究还发现，大肠杆菌与牛链球菌是该机制的关键驱动菌，特别是在类风湿关节炎的早期阶段。以上发现对于通过“肠道菌群-关节轴”机制治疗类风湿关节炎提供了新的思路。

02—肠道菌群与关节炎的其他研究

1.Science子刊：肠道菌群失衡与类风湿关节炎发病及发展有关【3】

2022年，北京大学人民医院风湿免疫科栗占国团队和中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）康禹副研究员团队合作，在 Science Advances 发表了题为“Intestinal butyrate-metabolizing species contribute to autoantibody production and bone erosion in rheumatoid arthritis”的研究论文。


该研究发现类风湿患者丁酸代谢菌群通过影响肠道内丁酸净含量（丁酸是一种短式脂肪酸，肠道菌群代谢物），参与类风湿关节炎疾病活动、抗体生产和关节变形，揭示了肠道内丁酸代谢菌在类风湿关节炎发病机制中的关键作用，以及丁酸调节类风湿关节炎患者免疫反应的分子机制，提示了丁酸对类风湿关节炎临床治疗潜力。

2.Science子刊：揭示肠道菌群与关节炎的新关联【4】

为了描述驱动肠道菌群参与关节炎的菌落结构和相关功能过程，Science Translational Medicine近期发表的研究，对 440 个粪便宏基因组（221名炎症性关节炎患者和219名对照）进行分析。

结果表明，在关节炎的发病、进展和严重程度过程中，宿主遗传学、免疫系统和肠道菌群之间存在相互作用。
研究发现，这些关节炎患者的肠道菌群，大约有2%的肠道分类群出现异常，大小近似炎症性肠病；血液炎症标志物升高患者中，典型口腔和炎症菌群携带增加，典型肠道菌的丰度降低，说明肠道菌群组成的改变；炎症特征中的某些变化或为宿主生理和免疫稳态变化的正反馈反应。

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综上，许多研究都证明了肠道菌群失调参与关节炎发病，但具体机制尚未完全明确，国内也有肠道菌群移植（FMT）可以显著改善关节炎患者活动程度和炎症状态的临床案例。

2022年，由国家卫生健康委员会医院管理研究所、中华医学会肠外肠内营养学分会与中华医学会肠外肠内营养学分会肠道微生态协作组共同出版的《肠道菌群移植临床应用管理中国专家共识（2022版）》中，已将免疫性骨关节炎纳入了肠道菌群移植治疗的适应症中，“肠道菌群 - 关节轴”为靶向的治疗方案目前在临床上已经成为了又一新的关节炎辅助性治疗方案，我们期待这一新的治疗方案可以帮助关节炎患者摆脱疾病的困扰。


参考文献/资料：
[1] The gut microbiome-joint axis in osteoarthritis DOI: 10.1016/j.scib.2023.03.024
[2] Zhao Y , Cheng M , Zou L ,et al.Hidden link in gut–joint axis: gut microbes promote rheumatoid arthritis at early stage by enhancing ascorbate degradation[J].Gut, 2021:gutjnl-2021-325209.DOI:10.1136/gutjnl-2021-325209.
[3] He J , Chu Y , Li J ,et al.Intestinal butyrate-metabolizing species contribute to autoantibody production and bone erosion in rheumatoid arthritis[J].Science advances, 2022, 8(6):eabm1511.DOI:10.1126/sciadv.abm1511.
[4] Alterations in the gut microbiome implicate key taxa and metabolic pathways across inflammatory arthritis phenotypes   DOI: 10.1126/scitranslmed.abn4722

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