重磅！Nature公布人源化猪供体器官移植的临床前数据，异种移植后最长可存活超2年

器官衰竭是一种危及生命的疾病，器官移植被认为是治疗器官衰竭的黄金标准。然而，器官移植供需差距巨大。长期以来，科学家们一直试图通过使用动物器官来解决器官资源短缺问题，这一领域被称为异种移植。生物谷近期已报道过两篇关于基因编辑猪肾脏在异种器官移植中的应用，然而，目前依然缺乏长期的生存数据，来证明猪器官的安全性和有效性。

近期，美国eGenesis公司公布了一项概念验证研究的长期生存数据，该研究评估了移植到食蟹猴模型中的人源化猪供体肾脏，其中一位受试对象的存活时间超过两年（758天）。本项研究成果代表了迄今为止异种移植领域最大、最全面的临床前数据集，并将支持eGenesis肾脏移植主要候选药物EGEN-2784的临床开发。

本项研究成果以“Design and testing of a humanized porcine donor for xenotransplantation”为题目，于2023年10月11日发表于Nature杂志上。本研究由eGenesis公司创新部高级副总裁 Wenning Qin负责，据公司官网介绍，Wenning Qin在基因编辑领域具有25年的工作经验，专门从事包括啮齿动物和猪模型在内的模型生物的基因组编辑。

Wenning Qin

（图片来源：https://egenesisbio.com/about/）

这次的猪猪有什么不一样？

本期的主角：尤卡坦小型猪（Yucatan miniature pig），体长1米左右

（图片来源：https://americanminipigassociation.com/mini-pig-breeds/yucatan-breed/）

研究人员对猪供体共进行了69次基因编辑：

（1）敲除了3个参与合成与超急性排斥反应有关的聚糖抗原的基因，分别是GGTA1、CMAH和B4GALNT2L；

（2）插入了7个与调节排斥反应相关的人类基因，分别是CD46、CD55、THBD、PROCR、CD47， TNFAIP3和HMOX1。这些基因参与调节炎症、先天免疫、凝血和补体等信号通路；

（3）敲除猪逆转录病毒基因的59个拷贝。

猪供体的基因编辑示意图

（doi: 10.1038/s41586-023-06594-4）

插入7个人类基因，并结合免疫抑制疗法，显著提高移植受体生存期

研究人员将三种类型的基因编辑猪肾脏（3KO：敲除3个聚糖原基因；7TG：插入7个人类基因；RI：敲除猪逆转录病毒），移植到食蟹猴体内。这些实验猴还同时接受了免疫抑制疗法，包括B淋巴细胞和T淋巴细胞敲除， CD154抗体和霉酚酸酯（mycophenolate mofetil）维持治疗，以及短暂的他克莫司（tacrolimus）和类固醇（steroids）治疗。

移植了缺乏人类基因猪肾脏的食蟹猴存活了4-50天，移植了插入7个人类基因的食蟹猴存活了8-758天。这说明，敲入的人类基因可以在一定程度上预防排异反应，结合免疫抑制疗法也能提高受试者的生存期。

不同类型基因编辑猪供体的生存期比较

（doi: 10.1038/s41586-023-06594-4）

人源化猪肾脏让食蟹猴存活

（doi: 10.1038/s41586-023-06594-4）

展望

eGenesis 公司首席执行官 Mike Curtis 博士表示，eGenesis已经成功将异种移植后的生存时间从几个月提高到了几年，他们开发的人类相容性器官（HuCo™系列产品）将为数十万需要挽救生命的器官移植患者，带来新的供体来源的希望。

这项里程碑式的临床前研究，证明了基因编辑的猪肾脏可以在异种移植后长期存活，不仅能在移植到非人灵长类动物后能够维持器官功能，还能让移植受体存活超过两年时间。本项研究展示的成果，显示出猪在人体器官移植领域的巨大前景，有望解决世界范围内的器官短缺问题，并推动该技术向器官移植临床试验更进一步。

参考资料

1. https://egenesisbio.com/press-releases/egenesis-announces-publication-in-nature-of-landmark-preclinical-data-demonstrating-long-term-survival-with-genetically-engineered-porcine-kidneys

2. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06594-4

3. https://www.nature.com/articles/d41586-023-02817-w