CAR-T最新进展：突破肿瘤靶向性的新策略

     CAR-T细胞疗法是一种精准的肿瘤靶向疗法，经过多代的改良，其疗效已得到极大提高。然而，CAR-T细胞疗法仍存在一些潜在的副作用和不足之处，限制了其进一步的应用。近年来，研究人员采取了一系列改进措施，试图克服CAR-T细胞的丢失精准性问题，并取得了良好的效果。本文将介绍其中几种具有代表性的改进策略。

1、双（多）特异性CAR-T细胞 

1.1同时靶向两种抗原的CAR分子 

双特异性CAR-T细胞（tanCAR-T）能够同时靶向两种抗原，通过连接靶向两种抗原的识别域，如HER2和IL13Rα2，CD70和B7-H3等。这种策略可以增强CAR-T细胞的持久性，减轻抗原逃逸现象，提高抗肿瘤效能，并拓宽了CAR-T细胞的应用范围。

1.2. 利用能靶向不同抗原的CAR/TCR作为共刺激信号
该方法通过调整胞内通路，将CAR-T细胞和TCR结合，使其具备共同的刺激信号。例如，利用胞内域中的DAP10与另一个靶向磷酸化抗原的TCR共同构成共刺激信号，提高了CAR-T细胞的精确性，并阻止了免疫逃逸现象。
2、mCAR-T细胞
mCAR-T细胞在CAR受体上额外添加了一个掩蔽肽和蛋白酶敏感接头。掩蔽肽遮住抗原识别域，经蛋白酶水解后暴露出来，利用肿瘤微环境中丰富的蛋白酶特点，提高了CAR-T细胞的靶向精度。mCAR-T细胞在抗肿瘤效果上与普通CAR-T细胞相当。
3、NASCAR-T细胞
NASCAR-T细胞针对一种被称为“克隆性杂合缺失”的变异设计，通过引入CAR和iCAR两个部分，利用LOH现象将正常细胞与癌细胞区分开来。NASCAR-T细胞在对含有LOH的癌细胞系的实验中表现出良好的抗肿瘤效能。
4、synNotch受体平台
synNotch受体通过改造原有的Notch受体，实现CAR-T细胞的编程。这种方法可以构建各种逻辑门，如与门、非门和或门，从而实现更精准的靶向。此外，synNotch的应用还可以进行药物递送、识别特定膜抗原不同浓度范围敏感的CAR-T细胞等。
结语：
CAR-T细胞疗法作为一种精准的肿瘤靶向疗法，经过多年的改进已取得显著进展。近年来，研究人员通过改良CAR-T细胞的设计和功能，尝试解决CAR-T细胞的丢失精准性问题，取得了令人鼓舞的成果。这些改进策略包括双特异性CAR-T细胞、mCAR-T细胞、NASCAR-T细胞和synNotch受体平台等。这些策略的出现为CAR-T细胞疗法的发展提供了新的思路和方向，有望进一步拓宽其应用领域。未来，随着更多研究者的努力和精准医学的发展，CAR-T细胞疗法将会在肿瘤治疗中发挥更大的作用。

参考文献：
1. Maldini et al., Dual CD4-based CAR T cells with distinct costimulatory domains mitigate HIV pathogenesis in vivo. Nat Med. 2020 Nov;26(11):1776-1787.
2. Schubert et al., Side-effect management of chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy. Ann Oncol. 2021 Jan;32(1):34-48.
3. Hegde et al., Tandem CAR T cells targeting HER2 and IL13Rα2 mitigate tumor antigen escape. J Clin Invest. 2016 Aug 1;126(8):3036-52.
4. Yang et al., Tandem CAR-T cells targeting CD70 and B7-H3 exhibit potent preclinical activity against multiple solid tumors. Theranostics. 2020 Jun 18;10(17):7622-7634.
5. Zah et al., T Cells Expressing CD19/CD20 Bispecific Chimeric Antigen Receptors Prevent Antigen Escape by Malignant B Cells. Cancer Immunol Res. 2016 Jun;4(6):498-508.

打赏