基于mRNA的疗法：强大而通用的抗击疾病工具

      2023年10月2日起，一年一度的诺贝尔奖陆续揭晓。北京时间下午5时45分许，2023年诺贝尔生理学或医学奖率先公布，由此揭开2023年度诺贝尔奖大幕。

      瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院（Karolinska Institute）的诺贝尔大会宣布诺贝尔生理学或医学奖被授予两位mRNA技术开创者卡塔琳·考里科（Katalin Karikó）和德鲁·韦斯曼（Drew Weissman）。基于他们在核苷碱基修饰方面的发现，从而开发出了有效的抗COVID-19 mRNA疫苗，保障了现代人类健康。

      基于mRNA疗法不仅局限于预防COVID-19，在治疗癌症方面也展现出巨大的潜力。近期，德国生物技术公司BioNTech和医药健康企业赛诺菲（Sanofi）联合德国约翰内斯·古腾堡大学医学中心的科研人员在《Science Translational Medicine》发表了题为“Local delivery of mRNA-encoded cytokines promotes antitumor immunity and tumor eradication across multiple preclinical tumor models”的文章。研究人员分别设计鉴定了四种mRNA编码的细胞因子：interleukin-12 (IL-12) single chain, interferon-α(IFN-α), granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, and IL-15 sushi。然后，将这四种细胞因子mRNA混合物进行多次重复瘤内注射，发现这四种细胞因子展现出显著的抗肿瘤活性，能够有效控制不同肿瘤模型小鼠的肿瘤生长，甚至能够使肿瘤消退。此外，研究还发现与单一细胞因子或对照mRNA处理的组相比，用四组分细胞因子mRNA混合物处理的肿瘤中观察到更好的抗肿瘤活性和显着增强的总生存期；细胞因子mRNA治疗能够改变肿瘤微环境并促进活化T细胞的浸润和抗原特异性T细胞原位扩增。在另一项实验中，将局部注射mRNA疗法与PD-1抑制剂联用，显著提高了在身体两处不同部位均携带肿瘤的小鼠的总生存期。在这些实验基础上，德国生物技术公司BioNTech和医药健康企业赛诺菲（Sanofi）尝试进行I期临床试验，单药治疗晚期黑色素瘤患者，以及与PD-1/PD-L1抑制剂联用，治疗晚期黑色素瘤和某些实体瘤患者。

      总之，这些实验证明在多个肿瘤模型中，肿瘤内注射编码四种不同细胞因子的盐水配制的mRNA能够诱导有效的效应T细胞反应和针对多种抗原的保护性免疫记忆。这种保护性反应也出现在起源组织外未经治疗的病变中，并且在治疗耐药模型中与免疫检查点阻断协同作用。人类特异性mRNA编码的细胞因子在体内表达，并在晚期癌症患者的PBMC中诱导下游药效学反应，并开始对这种细胞因子编码mRNA混合物进行临床试验（NCT03871348）。

参考文献：Hotz C, Wagenaar TR, Gieseke F, et al. Local delivery of mRNA-encoded cytokines promotes antitumor immunity and tumor eradication across multiple preclinical tumor models. Sci Transl Med. 2021;13(610):eabc7804.

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