晚期非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗失败后的应对策略

在过去十年中，针对无致癌驱动因素的晚期 NSCLC 患者的标准治疗取得了显著进展。目前一线治疗的支柱以 IO 为代表，单独使用或与铂类化疗 (CT) 联合使用。尽管引入 IO 后患者预后显着改善，但大多数患者出现耐药和肿瘤进展 。迄今为止，存在两种耐药模式：原发性耐药，定义为首次 IO 暴露后 6 个月内的进展性疾病；以及获得性（或继发性）耐药，即 6 个月后或之前从 IO 获得放射学获益后出现进展性疾病。

在这篇综述中，强调了对于没有靶向致癌驱动突变的晚期 NSCLC 患者 IO 失败后可用的治疗机会。此外，还研究了正在测试新型 IO 组合的不同正在进行的研究和/或靶向治疗。

1.一线 IO进展后目前可用的选择

尽管一线 IO 取得了前所未有的持久反应，但临床获益仍然仅限于定义不明确的反应者亚组。在一线 IO 失败后，很大一部分患者有资格接受进一步的全身治疗。许多评估一线 IO 单一疗法临床试验的进展后分析表明：大约 40-50% 的患者合适用于二线治疗 ，但在现实世界的研究报告中显示，其中只有 25-35% 的患者可以在 IO 后接受后续治疗。迄今为止，CT 仍然是 IO 进展后的有效选择。

1. 有或没有PD-1/PD-L1抑制剂+CT

无论 PD-L1 表达如何，CT 和 IO 之间的协同作用已在一线环境中得到充分证明 。回顾性研究报告显示：IO 后接受挽救性 CT 治疗的患者 ORR 范围在 18.9% 至 41.9% 之间，其中使用含紫杉烷类药物的方案活性最高。这些数据表明 IO 可能诱导化学增敏作用，使肿瘤细胞更容易受到后续细胞毒性治疗的影响，从而赋予 IO 延迟的协同作用。

EMPOWER-Lung 1 III 期试验的 3 年更新的结果显示：PD-L1 ≥ 50% 肿瘤表达的 IIIB-IV 期 NSCLC 患者被随机分配接受 cemiplimab 与铂类 CT 作为一线治疗。cemiplimab 在 ORR、PFS 和 OS 方面表现出色。在疾病进展时，根据试验设计，CT 组中有 75% 的患者转而接受 cemiplimab，而 cemiplimab 组中 18% 的患者 (n=64) 除 CT 外还继续接受 cemiplimab。后者的 ORR 为 31.3%，中位 PFS 为 6.6 个月（即与前期使用 cemiplimab 实现的中位 PFS 相似），进展后中位 OS 为 15.1 个月。这些结果进一步引起了人们对一线 IO 单一疗法失败后 IO 联合疗法的兴趣 。

目前，缺乏关于一线治疗的最佳顺序的证据。正在进行的 III 期 INSIGNA 前瞻性试验 (NCT03793179) 试图寻找这一答案，在该项研究中，晚期非鳞且PD-L1 TPS≥1％的NSCLC患者将被随机分配接受（1）帕博利珠单抗单药序贯接受培美曲塞+铂类治疗; （2）帕博利珠单抗单药治疗进展后，使用帕博利珠单抗联合培美曲塞+铂类治疗; （3）帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类，随后使用帕博利珠单抗+培美曲塞维持。希望这项研究能够为如何最好地选择不同治疗策略的合适患者提供答案。

2. CT联合抗血管生成剂（AAs）

对 16 项试验的荟萃分析评估了 CT 中添加 AA 的效果。据报道，进展风险降低了 20%，OS 显著延长。然而，在年轻患者和自一线治疗开始后 9 个月内开始二线治疗的难治性肿瘤患者中临床获益的程度尤其明显。

最近有不同的回顾性研究探索了 IO 治疗后二线 CT + AA 的组合 。

评估一线 IO 方案进展后 ，应用关于AA 和 CT 组合方案的前瞻性试验仍在进行中。正在测试的组合包括雷莫芦单抗 + 卡铂-紫杉烷双药 (NCT04332367)、雷莫芦单抗 + 铂类 CT (NCT03904108)、白蛋白结合型紫杉醇联合或不联合尼达尼布 (NCT03361319)。

2.克服IO失败：IO再治疗和新的组合策略

1.IO再治疗

目前支持 IO 再治疗或重新引入的证据仅限于小型、通常是回顾性、异质性、观察性研究。接受 IO 再治疗的患者可能是一个非常异质的人群。

实际上，IO 再治疗可适用于以下临床情况：

第一种情况，在疾病进展时重新引入 IO ，可能会唤起具有抗肿瘤细胞毒活性的记忆 T 细胞。在 KEYNOTE-010和 KEYNOTE-024 试验中，完成两年治疗后使用K药进行再治疗，分别有78.5% 和 83% 出现部分缓解或疾病稳定。在一项 I/II 期试验中， 21 名晚期 NSCLC 患者，在使用 durvalumab 治疗 1 年后出现病情进展，重新引入durvalumab 治疗， ORR 为 14.3%，DCR 为 52.4%。

第二种情况，目前对于 IO 重新挑战的有效性知之甚少。在一项真实的回顾性研究中：1517 名晚期 NSCLC 患者中，有 390 名在干预 CT 后接受了第二个疗程的 PD-1 抑制剂纳武利尤单抗 (nivolumab) 治疗。第二个 IO 疗程 (OS2) 开始后的中位生存期为 18.1 个月 [95% CI: 14.6–21.6]，并且在初始阶段获得更持久益处的患者显著更长。

2.与局部疗法相结合

 新出现的证据表明，在晚期 NSCLC 患者 IO 期间进行寡进展时进行的 RT，尤其是立体定向全身放疗 (SBRT)，可能会赋予 IO 新的敏感性。

最近的一项荟萃分析比较了 7574 名转移性 NSCLC 患者联合 IO + RT 与单独 IO 的疗效 。序贯 IO + RT 组合与 1 年和 3 年 OS 获益具有统计学意义（分别为 p=0.02 ，95%CI 0.61–0.94；p=0.01 ，95%CI 0.81–0.97），但1 年和 3 年 PFS 改善趋势不显著（p=0.11， 95%CI 0.64–1.05；p=0.07 ，95%CI 0.74–1.01）。IO + RT 组合的有效性，根据累积剂量和剂量分数的不同而有很大差异 。与 IO 联合使用时，低分割放疗将 1 年 OS 从 37.4% 改善至 59%，而标准分割放疗将 1 年 OS 从 26.1% 提高到 44.9%。此外，观察到生物有效剂量（BED）和 IO 之间存在显著的相互作用。特别是，在多变量分析中，接受高 BED (>60 GY) 立体定向放疗 (SRT) 联合 IO 的患者的中位 OS 为 32.1 个月，而高 BED SRT 联合 CT 的中位 OS 为 16.6 个月，低 BED 的中位 OS 为 15.3 个月。

3.与免疫调节剂联用

近年来，PD-1/PD-L1抑制剂与免疫调节剂（即共抑制剂、共刺激剂和细胞因子）的联合应用形成了一个热门研究课题，目的是针对参与复杂交叉的不同途径。除了 PD-L1 和 CTLA-4 之外，其他免疫共抑制途径在肺癌中也经常上调，包括 T 细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域 3 (TIM-3)、淋巴细胞激活基因 3 (LAG-3) 、T 细胞免疫球蛋白和 ITIM 结构域 (TIGIT)、T 细胞激活的 V 结构域免疫球蛋白抑制因子 (VISTA)。

4. 与靶向治疗相结合

抑制血管或成纤维细胞生长因子受体（VEGFR  和  FGFR）可能会增加抗肿瘤免疫反应，可能导致对 IO 重新敏感。在 II 期lung-MAP子研究S1800A中，共纳入130例患者，按1:1随机分配至SOC组（研究者选择的多西他赛+雷莫芦单抗；多西他赛、培美曲塞、吉西他滨）和P+R组（雷莫芦单抗+帕博利珠单抗）。

研究结果显示P+R组OS显著改善（HR=0.69；SLR P值 0.05; P+R组中位OS为14.5个月，SOC组为11.6个月）。

3. 新视野

1.ADC

在各种癌症环境中，ADC 也正在成为治疗晚期 NSCLC 的新领域，多种药物在早期临床试验中表现出活性。

Datopotamab-deruxtecan (Dato-Dxd) 是一种针对滋养层细胞表面抗原 2 (TROP2) 的一流 ADC。I 期 TROPION-PanTumor01 试验的初步数据显示：NSCLC 患者的 ORR 为 21%，DCR 为 67%，中位 PFS 为 8.2 个月 。在预先治疗的患者中比较 Dato-Dxd 与多西他赛的 3 期试验预计会产生令人鼓舞的结果 。TROPION-Lung02 研究是一项正在进行的 Dato-DXd 加帕博利珠单抗单抗联合或不联合铂类化疗的 Ib 期研究，中期结果表明，无论 PD-L1 表达如何，在转移性 NSCLC 患者中都有良好的疗效信号 。此外，TROPIONLung08 试验 (NCT05215340) 目前正在评估 Dato-DXd 加帕博利珠单抗或单独帕博利珠单抗作为一线治疗对无可操作基因组改变且 PD-L1 高表达的晚期 NSCLC 患者的疗效。

2.非静脉免疫治疗

溶瘤病毒疗法的开创性研究显示出对恶性肿瘤具有显著的抗肿瘤作用。溶瘤病毒旨在优先感染肿瘤并在肿瘤中复制，促进免疫原性细胞死亡并影响肿瘤微环境，从而破坏瘤内免疫抑制并诱导全身抗肿瘤免疫。化疗药物和溶瘤病毒的组合显示出增强的细胞毒性和溶瘤作用。尽管仍处于开发早期，口服 IO 化合物已显示出临床前功效，并有望实现轻松给药和改善药代动力学特性。

参考文献：Agostara, Alberto Giuseppe, et al. "What to do after immune-checkpoint inhibitors failure in advanced non-small cell lung cancer: an expert opinion and review." Expert Review of Respiratory Medicine just-accepted (2023).

打赏