细胞治疗案例：肿瘤多发转移联合治疗，转移性病变减少、持续改善

食管癌是最恶性的癌症之一，也是全球癌症死亡的第六大原因，食管癌已成为一项紧迫的全球健康挑战。

据报道，曾凭《皇家师姐》夺得香港电影金像奖最佳男配角奖的香港艺人、知名动作演员孟海已于10月9日去世，家属透露孟海去年患上食管癌，病情严重，即使积极治疗，也一直不见好转。

图1：左为孟海

这几年，孟海逐渐淡出圈外，再度被观众提起，竟然是他患癌离世的消息，一代武打之星就此陨落，实在令人痛心。

其实，中国是食管癌高发国家。据世界卫生组织（WHO）统计，全球每年新发食管癌约40万例，死亡数据达30万例，中国每年新发和死亡病例大约占全球病例的一半。

近年来，已经开发了手术、化疗、放疗和放化疗等治疗策略，但复发期或晚期食管癌患者的预后仍然较差。常规疗法的有限效果促使人们寻找治疗这种癌症的创新策略，此时人们的目光往往会聚焦到分子或免疫靶向治疗上。

图2：期刊截图

一篇发表在《J Med Case Rep》的文章，也提到了两例晚期食管癌患者的临床治疗，此文章报告了这两位患者对ACT（过继细胞疗法）和一种ICI（免疫检查点抑制剂）药物纳武单抗的联合治疗获得成功和应答，提示这种联合方案可能是晚期食管癌的一种可能的治疗策略。

案例1：手术后半年复发，饱受病痛折磨

2016年2月，一位66岁的日本女性患者被诊断为食管癌，具体类型为食管鳞状细胞癌。3月至4月，接受了氟嘧啶/铂类同步放化疗（CCRT），并于同年6月接受食管次全切除术。术后标本结果显示，她的食管癌处于临床II期（UICC，T3N0M0）。

2016年11月，常规CT检查发现左肺有一个新的肺结节和纵隔淋巴结肿大，直径50px。换言之，手术半年后，患者的食管癌复发了。

她于2017年1月至2月接受放疗，在放疗期间，她还接受了4次使用αβT淋巴细胞的ACT，直到2017年4月。然后使用氟嘧啶/铂/多西他赛进行化疗，直到2018年1月。但是，结果令人大失所望，2018年2月常规CT显示多发性肺转移。

免疫细胞治疗后复查，肿瘤部分缓解，转移性病变减少

2018年7月，她参加了一项临床试验（UMIN000028756）。

图3：病例1患者的临床过程。黄色圆圈表示纵隔病变，红色圆圈表示肺转移病变

试验之前，评估了患者的肿瘤标本PD-L1的表达水平，发现PD-L1在肿瘤组织中的表达水平低于1%。肿瘤微卫星不稳定性阴性。

患者接受两次ACT治疗，间隔2周，随后接受0.3mg/kg体重的纳武单抗联合ACT治疗，作为诱导治疗的一部分。

2018年9月19日（纳武单抗开始治疗9周后）的随访CT扫描显示部分缓解，肺转移灶和纵隔病变减少48%。

经评估后，患者继续接受40mg/kg体重的纳武单抗维持治疗，间隔3周。在2018年11月，复查显示患者病情稍有改善（如图3，c）。

由于患者临床状况良好，继续接受纳武单抗维持治疗。同时，患者出现轻度无症状甲状腺功能减退，需要补充甲状腺激素，但无其他临床显著治疗相关毒性反应。

案例2：晚期食管癌化疗无效，癌症多发转移

2016年6月，一名77岁的日本男性患者被诊断为食管癌，临床分期为IV期食管鳞状癌 （UICC， T4N2M1）。

他于2017年7月至11月接受了氟嘧啶/铂类同步放化疗（CCRT）。同年12月，胃镜检查显示食管癌完全缓解。

直到2018年4月，常规CT显示双侧肺和右肺门淋巴结多发转移。2018年5月至9月，接受多西紫杉醇作为二线化疗，但发现肺转移已经进展。

细胞治疗一年，病变持续改善，肺肿块减少60%

图4：病例2患者的临床过程。红圈表示肺和肺门转移灶

2018年10月开始接受ACT，随后使用αβT淋巴细胞进行ACT，直到12月。然后，他接受了脉冲DC治疗。

在ACT和脉冲DC治疗期间，他于2018年11月出现脑转移，并接受了立体定向放射外科手术治疗脑转移。常规CT显示，多发性肺和淋巴结转移病变的大小减小。2019年1月，实体瘤反应评估为部分缓解（图4，c）。此外，同年4月，脑转移病变的大小有所减小。

2019年9月，随访CT显示肺和肺门淋巴结转移性病变再生，他开始每月接受一次ACT（图4，d）。免疫组织化学染色显示，PD-L1在肿瘤中的表达水平为1%，肿瘤MSI呈阴性。ACT后，作为诱导治疗的一部分，他以0.6mg/kg体重的剂量接受纳武利尤单抗治疗4次。

2019年11月27日，随访CT扫描（纳武单抗治疗8周后）显示部分缓解，肺肿块减少60%（图4，e）。

接着，患者继续接受40mg/kg体重的纳武单抗维持治疗，间隔3周。在2019年的临床过程中，影像学证据显示病变持续改善，由于患者临床状况良好且存活，继续接受纳武单抗维持治疗（图3，f）。另外，联合治疗期间没有发生不良事件。

这两个案例说明，对于晚期食管癌，接受ACT治疗和ICI联合治疗有利于持续改善病变，细胞免疫治疗与ICI治疗的组合可能是晚期食管癌的一项有效的治疗策略。

免疫细胞治疗有望让患者实现长久生存

食管癌标准治疗方案一直以来都是手术、放疗、化疗等手段，疗效有限，尤其是对晚期患者来说，其生存率仅为15%-20%，生存期甚至不足1年。免疫细胞治疗技术作为第四种抗癌技术，一直备受关注，被认为是目前治疗食管癌最有潜力的一种方法。

现如今，在科研人员的努力下，免疫细胞治疗的研究越来越多，也已经取得了一些突破性成果。免疫细胞逐渐被锻造成一款防癌、抗癌的新武器，能够有效减少术后复发或转移，即使处于转移期间，也能缩小病变，控制肿瘤，帮助患者实现长久生存。

参考资料：

[1]Takimoto R, Kamigaki T, Gotoda T, Takahashi T, Okada S, Ibe H, Oguma E, Goto S. Esophageal cancer responsive to the combination of immune cell therapy and low-dose nivolumab:two case reports. J Med Case Rep. 2021 Apr 8;15(1):191. doi:10.1186/s13256-020-02634-z. PMID: 33827668; PMCID: PMC8028114.

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