Science子刊封面：温静团队开发新型纳米胶囊，增强癌症免疫治疗效果

2023-10-16 15:58

该研究开发了一种多功能的基于乳酸氧化酶的肿瘤免疫激活剂，它可以降低肿瘤中乳酸浓度，同时释放免疫刺激的过氧化氢。

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

癌症免疫疗法重塑了癌症治疗格局，然而，并不是所有的实体瘤患者都对免疫疗法反应良好，这似乎与癌细胞影响周围环境的方式有关。癌细胞会产生大量的乳酸，这会在实体瘤周围创造一个抑制性肿瘤环境，使免疫系统难以有效地对抗癌症。

尽管人们一直在努力用不同的药物抑制剂来降低乳酸水平，但这些方法往往也会破坏健康细胞的新陈代谢，从而导致严重副作用。

为了找到一种方法来减轻实体瘤周围的免疫功能障碍而不伤害健康细胞，加州大学洛杉矶分校（UCLA）的温静和他的团队希望创造一种工具来直接递送药物抑制剂，以降解实体瘤周围和内部的乳酸。

为了实现这一目标，该团队开发了一种新的治疗方法，将乳酸氧化酶（Lactate oxidase，LOx）包裹在微小的纳米胶囊（nanocapsule）中，从而降低肿瘤中的乳酸水平并释放过氧化氢，乳酸水平的降低有利于释放对免疫反应的抑制，而过氧化氢水平的增加，有助于招募和激活肿瘤中的免疫细胞。

该方法增加了攻击癌症的免疫细胞的数量和活性，使免疫系统更容易对抗和杀死实体肿瘤，从而提高癌症免疫疗法效果。

该研究以：Lactate oxidase nanocapsules boost T cell immunity and efficacy of cancer immunotherapy 为题，于2023年10月11日发表在了 Science 子刊 Science Translational Medicine 上，该论文还被选为当期封面论文。

温静

温静，2006年本科毕业于大连理工大学，2011年博士毕业于天津大学，此后在加州大学洛杉矶分校（UCLA）进行博士后研究，并先后任项目科学家、助理兼职教授。她在UCLA的主要研究方向是使用免疫疗法和基因疗法治疗HIV感染、癌症和中枢神经系统（CNS）疾病。特别是，她开发了一种能够有效穿透血脑屏障（BBB）的递送平台，该平台可以有效地将单克隆抗体、神经生长因子和其他治疗药物递送到大脑，为神经元变性、原发性和转移性脑肿瘤、脊髓损伤和HIV的CNS感染等中枢神经系统疾病的治疗开辟了新途径。

肿瘤细胞会迅速进行糖酵解并产生过量的乳酸，形成富含乳酸的肿瘤微环境（TME），这会扰乱效应T细胞的糖酵解，导致它们增殖受损、细胞毒性和促炎细胞因子的生成减少。此外，肿瘤内乳酸浓度升高被认为是癌症进展和转移的一个指标。

过氧化氢，通常在受伤时生成，能够有效地将免疫细胞招募到伤口部位。因此，过氧化氢与乳酸的免疫抑制作用相反。

在这项研究中，研究团队测试了纳米胶囊与乳酸氧化酶的作用，他们在黑色素瘤和三阴性乳腺癌的小鼠模型上测试了这种方法，并进行了肿瘤生长测量、生存曲线分析、RNA测序和免疫细胞群分析。

研究团队发现，通过该方法减少乳酸水平、产生过氧化氢，可以促进免疫细胞进入肿瘤中，使攻击肿瘤细胞的免疫细胞的数量和活性增加2-5倍，帮助免疫系统更容易地对抗癌症，能够提高免疫检查点阻断疗法（抗PD-L1单抗）的疗效。

研究团队表示，该研究发现，乳酸氧化酶纳米胶囊有助于防止免疫系统被肿瘤微环境所削弱，克服肿瘤引起的免疫抑制。此外，减少乳酸水平、产生过氧化氢的双重作用，提高了免疫检查点阻断疗法的癌症免疫治疗成功率。因此，乳酸氧化酶纳米胶囊可能是一种有效策略，有助于使癌症免疫治疗更有效。

研究团队还进一步探索了这种乳酸氧化酶纳米胶囊对提高CAR-T细胞治疗实体瘤疗效的影响。

总的来说，该研究开发了一种多功能的基于乳酸氧化酶的肿瘤免疫激活剂，它可以降低肿瘤中乳酸浓度，同时释放免疫刺激的过氧化氢。这种双重作用方式减轻了肿瘤免疫抑制，促进了效应T细胞的浸润和活化，增强了抗PD-L1单抗的疗效，增强了抗肿瘤T细胞免疫。预计这种基于酶的策略还可以扩展到其他癌症免疫疗法中，以提高治疗效果并减少治疗耐药性。

论文链接：

https://www.science.org/doi/full/10.1126/scitranslmed.add2712