Science特刊21篇论文齐发：绘制人类大脑图谱，揭示是什么让我们成为人类

撰文丨协和小卒

编辑丨丁香学术

人类大脑由 860 亿个神经元和相似数量的非神经元细胞组成，共同形成多个具有不同功能的区域，这些区域在人类发育中逐渐特化，而要定义这种特化是如何实现、如何在发育过程中产生以及它是如何在人类进化过程中出现的，就需要对构成人类大脑的细胞进行精细化解析。近年来，通过基因组和功能特征对组织内单个细胞进行高通量分析的技术逐渐成熟，这也使得对人类大脑进行解读成为一个可行的目标。

2017 年，美国国立卫生研究院（NIH）首次启动利用高新技术进行大脑研究的计划——Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies (BRAIN) Initiative–Cell Census Network (BICCN)，这是一个由分布在美国和欧洲的研究团队组成的联盟，他们共同致力于研究人类、非人类灵长类动物（NHPs）和啮齿动物大脑中的细胞类型及其功能。

2023 年 10 月 13 日，该联盟在国际顶尖期刊 Science 上发表了 12 篇相关的研究论文。此外，Science 子刊 Science Advances 和 Science Translational Medicine 上分别发表了 8 篇和 1 篇相关研究论文。

这些丰硕的研究成果反映了诸多研究团队近年来的不懈努力，从转录、表观遗传和功能水平解析了成人和正在发育的人类大脑的细胞组成，帮助我们近一步了解自己的大脑，以及灵长类动物的大脑。

总的来说，这些研究围绕五个主要主题进行：

1、成人单细胞图谱，包括使用单细胞转录组和表观基因组分析来表征人脑特征的研究；

2、成体 NHPs 单细胞图谱，侧重于对狨猴和猕猴大脑进行类似的单细胞分析；

3、单细胞比较分析，比较人类与 NHPs 大脑的细胞组成；

4、人类和 NHPs 大脑发育的单细胞分析，重点表征人类和 NHPs 大脑发育中的发育动力学特征；

5、人类神经元细胞类型的功能和建模。

这些发现不仅为细胞类型多样性在人类大脑区域和物种特异性差异中的作用提供了新的视角，还为研究不同科学问题模型的开发和选择提供信息，包括对人类疾病机制的研究。总之，BICCN 产生的数据将有助于研究人员解决有关人类大脑及其遗传组织的基本科学问题，这也代表着在细胞层面研究人类大脑的时代已经到来！ 

01  

Science 特刊的一篇题为：Interindividual variation in human cortical cell type abundance and expression 的研究中，Nelson Johansen 等通过对来自 75 个人类大脑供体的皮质组织进行全面的转录组（snRNA-seq）和全基因组测序（WGS）分析，在细胞类型水平上评估了皮层细胞丰度和基因表达的变化。他们的研究结果表明，人类个体的细胞构成高度一致，但存在大量差异，反映了供体特征、疾病状况和遗传调节，这将为未来的疾病研究提供全面的参考。

02  

在题为：Molecular programs of regional specification and neural stem cell fate progression in macaque telencephalon 的研究中，来自耶鲁大学医学院等单位的研究人员解剖了恒河猴产前端脑的多个区域，并对 76.1 万多个细胞进行了单细胞转录组测序（scRNA-seq），他们区分了转录组定义的细胞亚型，包括背侧和腹侧神经干细胞、兴奋性和抑制性神经元、胶质细胞和非神经细胞，并描述了它们在谱系发育过程中跨区域的分子动力学特征。不仅确定了端脑组织中心的早期祖细胞，还预测了协调其模式功能的基因调控网络，包括 ZIC 转录因子。这些数据资源使灵长类动物和人类大脑的发育、进化和疾病的进一步探索成为可能。

03  

尽管之前的研究已经探索了发育过程中大脑的特定区域，但大多集中在成人。Emelie Braun 等人在题为：Comprehensive cell atlas of the first-trimester developing human brain 的研究中对至关重要的人类发育前三个月的大脑进行了全面研究。他们发现，尽管神经元是最多样化的，但前星形胶质细胞和少突胶质细胞前体细胞（OPCs）在区域上都是不同的，它们的基因表达表明区域和细胞类型特异性的支持功能。这些发现强调了早期模式事件的重要性，并为确定影响特定脑细胞群体的人类疾病的治疗靶点提供了丰富的数据资源。

04  

在题为：Single-cell analysis of prenatal and postnatal human cortical development的研究中，Dmitry Velmeshev 等人对产前和产后发育阶段人类皮层样本中生成的单细胞数据进行了整合分析，该研究阐明了人类皮层谱系发育背后的分子变化。通过整合单细胞转录组表达和染色质可及性图谱，他们绘制了一个全面的皮层谱系图谱，涵盖了产前和产后发育，确定了关键的转录网络，突出了性别特异性的发育变化。总之，这项研究成功揭示了正常皮层发育的谱系特异性机制以及性别二态基因表达在自闭症发病机制中的作用。

05  

在题为：Single-cell DNA methylation and 3D genome architecture in the human brain 的研究中，他们揭示了基于表观基因组的脑细胞类型分类，阐明了基于表观基因组印记的各种分类，发现神经元和非神经元之间染色质接触距离的差别。此外，他们还在大脑细胞 3D 基因组特征中发现了一种独特的细胞类型。因此，该研究报道了人类大脑单细胞 DNA 甲基化和 3D 基因组结构图谱。这一图谱有望成为一种有价值的资源，促进脑细胞多样性、基因调控机制和新基因工具开发等方面的进一步研究。

06  

Kimberly Siletti 等人在题为：Transcriptomic diversity of cell types across the adult human brain 的研究中发现，大脑的每个区域都包含特定的细胞类型和状态，这意味着细胞类型的完整表征将需要深层组织采样，特别是皮层外。无论是神经元还是神经胶质细胞，端脑与其他大脑区域相比都是独特的，而脑干包含了一组可能支持先天行为的极其多样化的神经元。这些研究结果对表现出区域差异的一系列人类疾病，包括癌症和神经退行性疾病具有深远影响。

07  

在题为：Transcriptomic cytoarchitecture reveals principles of human neocortex organization 的研究中，他们在人类皮层区域发现了一组具有不同功能的共同细胞类型。兴奋性投射神经元在比例、层分布和基因表达方面表现出较大的空间梯度和区域差异，而在抑制性神经元或非神经元细胞中则不那么明显。

08  

在题为：Signature morphoelectric properties of diverse GABAergic interneurons in the human neocortex 的研究中，Brian R. Lee 等人直接证明了多模态 Patch-seq 数据如何对转录组细胞类型分类的细化至关重要。此外，他们还展示了病毒遗传标记和 Patch-seq 在体外脑切片中对人类新皮质 GABAergic 神经元亚类靶向分析的巨大潜力和用途。这项工作为探索人类新皮层 GABAergic 神经元类型的基因-功能关系奠定了基础。

09  

在题为：Morphoelectric and transcriptomic divergence of the layer 1 interneuron repertoire in human versus mouse neocortex 的研究中，他们利用单细胞转录组学来定义人类和小鼠大脑皮层 L1 中的神经元细胞类型，并定量识别了跨物种的同源亚种，他们观察到的跨物种差异表明，人类和小鼠对新皮层回路高阶输入的调节存在差异。

10  

Nikolas L. Jorstad 等人则在题为：Comparative transcriptomics reveals human-specific cortical features 的研究中比较分析了来自成人、黑猩猩、大猩猩、恒河猴和普通狨猴的中颞回（MTG）样本，以了解人类新皮层的特定特征。结果发现，与猕猴和狨猴相比，人类、黑猩猩和大猩猩 MTG 显示出高度相似的细胞类型组成和层状组织。

11  

在题为：A comparative atlas of single-cell chromatin accessibility in the human brain 的研究中，加州大学圣地亚哥分校任兵课题组在单细胞水平上进行了人类大脑染色质可及性的综合分析，包括 42 个不同大脑区域的 110 万个细胞。他们使用这个染色质图谱来定义了 107 种不同的脑细胞类型，并揭示了这些细胞类型中 544735 个推定的转录调控元件的染色质可及性状态。此外，他们还开发了机器学习模型来预测疾病风险变异的调节功能。该图谱结合其他分子和解剖学数据，有望促进人们对脑功能和神经病理学的理解，最终为解决神经精神疾病提供更有效的方法。

12  

在题为：Spatiotemporal molecular dynamics of the developing human thalamus 的研究中，加州大学旧金山分校的研究团队定义了正在发育的人类丘脑中细胞类型的分子特性和空间组织，并强调了一个有待研究的 GABAergic 神经元群体，而这可能有助于人类进化。

除了上述发表在 Science 上的 12 篇文章，还有 8 篇研究发表在 Science Advances 上。

发表在 Science Translational Medicine 的研究中，Seth Ament 等人聚焦于生命早期的炎症，这是决定临床上几种神经系统疾病的危险因素。他们专注于小脑区域研究，发现炎症主要与两种抑制性神经元亚型的变化有关：浦肯野神经元和高尔基神经元。

综上，这一系列研究以前所未有的水平和规模揭示了大脑内部分子运作的广泛特征，分享了关于构成人类大脑的细胞和其他灵长类动物大脑的全新知识。

这是迄今为止最大的人类脑细胞图谱，集体表征了 3000 多种人类脑细胞类型，不仅有助于确定哪些细胞类型受特定突变的影响最大，从而导致神经系统疾病，还揭示了我们与其他灵长类动物不同的特征，帮助我们理解「是什么让我们成为人类」。

参考文献： 

1. 1.K. Siletti et al., Science 382, eadd7046 (2023).

2. 2. N. L. Jorstad et al., Science 382, eadf6812 (2023).

3. 3. T. Chartrand et al., Science 382, eadf0805 (2023).

4. 4. B. R. Lee et al., Science 382, eadf6484 (2023).

5. 5. W. Tian et al., Science 382, eadf5357 (2023).

6. 6. N.Johansen et al., Science 382, eadf2359 (2023).

7. 7. N. L. Jorstad et al., Science 382, eade9516 (2023).

8. 8. D. Velmeshev et al., Science 382, eadf0834 (2023).

9. 9. C. N. Kim, et al., Science 382, eadf9941 (2023).

10. 10. E. Braun et al., Science 382, eadf1226 (2023).

11. 11. N. Micali et al., Science 382, eadf3786 (2023).

12. Y. E. Li et al., Science 382, eadf7044 (2023).