【医药.invest】蓝海适应症&联合疗法，CD47正在重塑废墟之上的高楼

     吉利德以49亿美元现金收购获得Forty Seven核心资产Magrolimab之后，进入临床阶段的CD47靶向药物很少传来好消息。“元老级”Arch Oncology放弃CD47抗体Ti-061；天境生物的来佐利单抗遭遇AbbVie“退货”；因疗效问题，吉利德终止Magrolimab用于TP53突变急性髓系白血病（AML）的ENHANCE-2研究……

不过，冷淡行情的资本市场对于“全力押注”CD47的宜明昂科，仍旧给予了肯定；而ALX Oncology“东边不亮西边亮”，继停止开发血液瘤适应症的ALX148（CD47阻断融合蛋白），治疗HER2阳性胃或胃食管交界处（GEJ）癌的II期临床获得积极结果。

争议与失败中艰难前行，是创新药研发的常态。“后CD47时代”缓缓揭开帷幕……

废墟之上，如何筑起高楼？

靶向PD-1/PD-L1（程序性死亡受体1/程序性细胞死亡配体1）、CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞抗原4）的免疫检查点抑制剂，能够诱导肿瘤特异性T淋巴细胞应答(适应性免疫)；而CD47却是利用巨噬细胞作为“武器”（先天性免疫）。

图. CD47-SIRPα轴作用机制

SIRPα-CD47（“别吃我”）通路中，CD47=人体细胞的“手”；SIRPα=免疫细胞的“眼睛”；SIRPα-CD47=手“捂住”眼睛，抑制巨噬细胞和树突状细胞介导的正常生理功能。

当肿瘤细胞高表达CD47，想要消灭它，方案①按住这只“手”（CD47抗体，SIRPα融合蛋白）；核心方案②阻止这只“手”靠近“眼睛”（SIRPα抗体，CD47融合蛋白）。

然而，红细胞表达的CD47同样与巨噬细胞表面SIRPα结合。最早布局的Arch Oncology开发的第一代CD47抗体Ti-061因为严重的“红细胞凝集”而中道崩殂。随后，CD47抗体CC-90002（Celgene）和SRF231（Surface Oncology）相继终止临床试验。

不过目前，减少CD47靶向药物与红细胞造成的血液毒性等问题（贫血等），已经不是“独家秘籍”而是“各显神通”。

* Gastric=胃部的；HNSCC=头颈部鳞状细胞癌；CRC=结直肠癌；Ovarian=卵巢的；Bladder=膀胱的

研发药企采用的改进策略大体上聚焦于两个方向：①杀伤力：融合蛋白/抗体的Fc结构域；②亲和力：药物与红细胞CD47的结合。

肿瘤细胞表达CD47，更适合选择Fc效应器功能最强的IgG1型抗体。但是，鉴于CD47在正常细胞中的广泛表达，接连终止研究的Magrolimab选择IgG4型抗体，并且去除其Fc结构域的ADCC效应（抗体依赖性细胞介导细胞毒性）。

靶向SIRPα-CD47轴，不止抗体类药物。ALX Oncology对于功能蛋白分子—天然SIRPα结构域（SIRPα V1 D1）的多个氨基酸位点进行突变，并且将Fc结构域“灭活”。

抗体/融合蛋白“靶向消灭”目标细胞时，通常需要Fc结构域“呼唤”友军免疫细胞（NK等）登场。ALX Oncology筛选出的Evorpacept（ALX148）基本没有无红细胞毒性，但仅仅能让肿瘤细胞“暴露”。因而，ALX148开展的临床试验，均是以联合疗法的策略进行。

CD47与巨噬细胞表达的SIRPα结合，才能传递抑制信号。因此，阻断CD47-SIRPα信号有两个靶标：① CD47自身；②替代巨噬细胞与CD47结合的SIRPα

针对方向②亲和力，抗体/融合蛋白针对SIRPα-CD47轴能否做到：仅与肿瘤细胞结合？

理论上可以，因为红细胞和肿瘤细胞表面的CD47存在构象差别。Trillium Therapeutics（辉瑞收购）发现的特殊SIRPα亚型（天然变体SIRPα V2的Domain 1），也是TTI-622和TTI-621的结构来源（两者区别在于Fc结构域），并不结合红细胞CD47。

编码SIRPα的基因属于多态基因，能够产生变体（靶标结合的氨基酸发生改变）

国内研发的SIRPα融合蛋白部分借鉴Trillium和ALX Oncology的研究成果，比如翰思生物PD-1/CD47双抗、倍而达生物和尚健生物CD38/CD47双抗等等。

其中，“全线押注”的宜明昂科在SIRPα v2的基础上引入N80A突变，去除糖基化位点，降低了自家IMM01与红细胞CD47的亲和力，并且将Fc结构域换回IgG1亚型。

如果从CD47自身构象入手，是否存在CD47抗体与红细胞的亲和力微弱呢？

答案依旧是能。天境生物利用红细胞反向筛选，发现来佐利单抗（TJC4）。

由于红细胞表面不能充分暴露TJC4需要识别的CD47表位，使得该药物在没有“预激给药”的情况下仍具有良好耐受性。康方生物研发的Ligufalimab（AK117）也属于这一类抗体。

主角 OR 配角

吉利德认为，与标准治疗相比，Magrolimab不太可能在TP53突变的急性髓系白血病（AML）中显示出生存获益，这款CD47抗体的第2项III期研究也已经停止。这意味着CD47靶点最接近成药的两次尝试全部失败了。

其它选手，无论是被退货的TJC4，还是“获得单药有效性数据”的IMM01，作为单药同样已然没有了前景。那么，CD47靶向药物的联合疗法呢？

区别于PD-(L)1，CD47抗体并不以T淋巴细胞作为直接辅助对象。在无法唤醒T淋巴细胞的前提下，只能凑到肿瘤细胞跟前，慢慢吞噬它（ADCP效应）。相比于致密的实体瘤，分散在人体中的血液瘤应该获得更佳的治疗效果。

实则并不完全如此……

MDS（骨髓增生异常综合征）和急性髓系白血病（AML）这两个适应症，ALX Oncology和吉利德因为产品疗效获益问题，相继终止II/III期研究，艾伯维也全面退出来佐利单抗项目。

那么，CD47“新秀们”的表现如何呢？

此前，「来佐利单抗」联合「阿扎胞苷（AZA）」治疗高危MDS（HR MDS）的II期研究显示，30 mg/kg的剂量水平，联用三个治疗周期后的客观缓解率（ORR）达到80.6%，完全缓解率（CR）为40%。

HR-MDS患者预后差，进展为急性髓系白血病（AML）的风险高。阿扎胞苷等去甲基化药物（HMA）是不适合进行造血干细胞移植（allo-HSCT）的HR-MDS患者的标准治疗。

既往多项临床试验和大型荟萃分析中，单药HMA的CR偏低（7% - 17%）。来佐利单抗的ORR和CR略高于Magrolimab的74.7%和32.6%（Ib期），与「阿扎胞苷+BCL-2抑制剂维奈克拉」基本持平，但是来佐利单抗纳入的受试者情况（IPSS-R评分）相对更差。

图. 患者基线情况（Magrolimab VS 来佐利单抗）

IMM01基于“mAb-Trap”技术平台研发，“抗原沉默”方面，除去“老生常谈”的红细胞，IMM01的亲和力远低于Magrolimab，理论上PBMC（外周血单核细胞）受体的占位平均不到20%，使得产品尽可能达到靶标细胞。II期临床中，MDS患者的ORR达到93.8%。

同样将阿扎胞苷作为标准治疗的慢性粒单核细胞白血病（CMML），IMM01作为一线疗法的ORR达到100%（N=8）。不过，目前的积极数据都来自于样本量较小的II期临床研究。

实体肿瘤方面，SIRPα融合蛋白Evorpacept（ALX Oncology）+曲妥珠单抗+VEGFR2抗体+紫杉醇联合治疗HER2阳性胃癌的II期临床取得积极数据。

添加Evorpacept，ORR从22%提高到52%。

这个数据已经高于RAINBOW研究（二线，雷莫西尤单抗+紫杉醇）、DESTINY-Gastric01（三线，DS-8201）和今年CSCO更新的RC48-C008研究（三线及以后，维迪西妥单抗）。

值得注意的是，ORR远低于Ib期ASPEN-01研究的72%，但是也需要后续具体分析患者基线情况和其它疗效终点。

领头羊纷纷遭遇“变数”，在全球大药厂纷纷缩紧管线的当下，辉瑞仍强调TTI-622的继续推进，技术路线各异的CD47联合疗法也相继释放早期积极信号，现在唱衰还有点早。

不过，在资本寒冬仍未过去，没有MNC在前方冲锋陷阵的情况下，仍在赛道上的国内药企未来必然会更加谨慎的走每一步，无论是适应症开发、联合疗法的靶点选择、生物标记物和患者筛选。

理论性研究做的再足，临床数据才是实力的根本。毕竟，在学界始终存在着一种论调：以CD47为代表的先天性免疫系统，在抗肿瘤治疗中的临床价值都值得再次商榷。

静待“后CD47时代”III期研究成果的揭晓。

参考文献：                 

1. Chao MP, Weissman IL, Majeti R. The cd47-sirpα pathway in cancer immune evasion and potential therapeutic implications[J]. Curr Opin Immunol. 2012 Apr;24(2):225-32.

2. David A Sallman, et al. Magrolimab in Combination With Azacitidine in Patients With Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes: Final Results of a Phase Ib Study[J]. J Clin Oncol. 2023 May 20;41(15):2815-2826. 

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