CK2调控类风湿性关节炎成纤维样滑膜细胞的肿瘤与炎症表型研究

蛋白激酶CK2调控类风湿性关节炎成纤维样滑膜细胞的肿瘤与炎症表型研究

关键字：CK2；类风湿性关节炎；成纤维样滑膜细胞；肿瘤样特性；信号通路

摘要：蛋白激酶CK2 在自身免疫性疾病中的作用也有报道，已证实在实验性自身免疫性脑脊髓炎等疾病中起到促炎等作用。

类风湿性关节炎（Rheumatoidarthritis，RA）是常见的系统性自身免疫性疾病。类风湿性关节炎（RA）患者关节滑膜内大量增殖的成纤维细胞样滑膜细胞（Fibroblast-like synoviocytes，FLS）是造成类风湿性关节炎（RA）滑膜炎症和侵袭性的主要效应细胞。FLS表现出肿瘤样的生物学行为，如过度增殖、凋亡减少、迁移能力增强；此外，FLS 还可分泌多种促炎介质，造成关节骨侵蚀和软骨破坏。酪蛋白激酶2（casein kinase 2,CK2）是真核生物中广泛存在的蛋白激酶，在肿瘤组织中高表达，主要能够促进细胞生长和抑制凋亡。近年来，蛋白激酶CK2在自身免疫性疾病中的作用也有报道，已证实在实验性自身免疫性脑脊髓炎等疾病中起到促炎等作用。

然而，目前尚无蛋白激酶CK2在类风湿性关节炎（RA）中作用的研究。来自上海交通大学医学院的研究人员通过一系列的实验与研究探讨了蛋白激酶CK2对类风湿性关节炎成纤维样滑膜细胞肿瘤样与炎症表型调控机制。

研究人员首先检测类风湿性关节炎（RA）患者滑膜组织与分离得到的FLS中蛋白激酶CK2的表达情况，与骨关节炎标本相比，类风湿性关节炎（RA）的滑膜织与FLS均高表达蛋白激酶CK2，并且在LPS刺激后表达增高，这提示蛋白激酶CK2表达与类风湿性关节炎（RA）炎症相关。

随后，分别采用RAFLS和FLS细胞系MH7A建立类风湿性关节炎（RA）慢性炎症细胞模型，用不同度的蛋白激酶CK2特异性抑制剂CX-4945处理两种细胞，观察FLS细胞各项表型。通过CCK-8检测与流式细胞术发现CX-4945 抑制FLS 细胞增殖、促进凋亡；Q-PCR证明CX-4945可以抑制凋亡基因Bcl-2与骨破坏因子基因MMP-9表达；ELISA实验证明CX-4945能够抑制FLS释放IL-6；划痕实验证明CX-4945削弱了RA-FLS的迁移能力。

进一步在机制方面，研究人员先通过通路富集分析发现RA和CK2重叠基因富集的信号通路普遍与炎症和凋亡相关，包括PI3K/Akt通路和 p53通路等。随后，构建了重叠基因的蛋白质互作网络，揭示CK2对RA-FLS的作用中的枢纽基因包括Akt1RELA、STAT和TP53。上述基础上，通过Western blot 检测CX-4945作用下MH7A细胞系蛋白互作网络中主要信号通路分子磷酸化的改变，发现CX-4945处理后，p-Akt、p-p65和 p-STAT3的表达下调。

实验结果充分说明CX-4945通过下调PI3K-Akt、JAK-STAT和NF-κβ 信号通路的激活，从而抑制FLS细胞的肿瘤样及炎症表型，明确了蛋白激酶CK2在类风湿性关节炎（RA）致病机制中的作用。这项研究可望干预蛋白激酶CK2及其相关作用信号作为治疗类风湿性关节炎（RA）的靶点，为类风湿性关节炎（RA）的临床治疗提供新思路。

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