AMG510或面临退市 KRAS将再度陷入无药可用境地？

2021年5月28日，全球首个KRAS抑制剂索托雷塞（AMG510）基于一项单臂II期研究CodeBreaK 100被FDA加速批准上市，用于后线KRAS G12C突变NSCLC患者。但是，随着后期III期确证性研究CodeBreaK 200中OS的失败，AMG510所获批的适应症也充满争议。2023年10月5日，FDA召开的肿瘤药物咨询会议上，专家组以2票赞成，10票反对的结果，认为CodeBreaK 200的主要研究终点PFS的结果不可靠。

CodeBreak 100

2022年美国癌症研究协会（AACR）年会公布了1/2期CodeBreak 100 NSCLC患者汇总数据，中位随访24.9个月，BICR评估ORR为40.7%，疾病控制率（DCR）83.7%，中位反应持续时间（DOR）12.3个月，50.6%的反应患者在接受治疗1年时反应依旧持续。中位无进展生存期（PFS）6.3个月，患者的中位总生存（OS）为12.5个月，1年和2年OS率分别是50.8%和32.5%。

CodeBreak 100研究中，Sotorasib最常见不良事件（AE）为腹泻、恶心、转氨酶升高和乏力，大多数为1~2级，可控可逆。3级以上治疗相关AE（TRAE）发生率为21%。导致剂量调整的TRAE发生率为22.2%，导致治疗终止的TRAE发生率为7.1%，无治疗相关死亡发生。

CodeBreaK 200

CodeBreaK 200是一项对比Sotorasib与多西他赛用于二线治疗KRAS G12c NSCLC患者的全球、开放标签、III期临床研究。研究主要终点是由独立评审机构根据RECIST 1.1评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）和安全性。

中位随访17.7个月后，该研究达到了主要终点，Sotorasib组较多西他赛组显著改善了PFS（HR，0.66 [95% CI：0.51，0.86]，p=0.002）。Sotorasib组的一年PFS率为24.8%，多西他赛组则为10.1%，在各不同亚组亦观察到一致的PFS获益。

次要终点方面，Sotorasib组较多西他赛组显著改善了ORR（28.1% [95% CI 21.5–35.4%] vs 13.2% [95% CI：8.6–19.2%]；p<0.001）。而Sotorasib组的DCR为82.5%，多西他赛组则为60.3%。总生存期没有显著差异(10.6 vs 11.3,HR 1.01)，甚至，Sotorasib的OS在绝对值上还要略低于多西他赛化疗组。

Adagrasib上市 同样根据Ⅱ期研究

Adagrasib的上市是基于Adagrasib治疗经治KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的KRYSTAL-1研究Ⅱ期阶段队列A（NSCLC队列）的结果。KRYSTAL-1研究评估了携带KRASG12C突变的晚期实体瘤（不包括NSCLC和CRC）患者中，强效共价KRASG12C抑制剂adagasib的临床活性和安全性。

队列A入组116例NSCLC患者，患者接受Adagrasib 600 mg每天2次治疗，主要终点是BICR评估ORR。116例患者中，既往接受过1线、2线和3线以上患者比例分别是43%、35%和22%，98%的患者既往接受过含铂化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗。

112例接受治疗的患者中，Adagrasib的ORR为43%，DCR 80%，中位DOR 8.5个月，中位PFS 6.5个月，中位OS 12.6个月，1年OS率51%。KRYSTAL-1研究中，Adagrasib最常见TEAR是腹泻，恶心，呕吐，乏力，转氨酶升高，肌酐升高，食欲不振等，其中3~4级TRAE发生率43%，2例TRAE导致死亡（分别是心力衰竭和肺出血）。导致减量的TRAE发生率为52%，导致剂量中断的TRAE发生率61%，导致治疗终止的TRAE发生率7%。

CRC 队列包括 adagrasib 单药治疗组和 adagrasib + 西妥昔单抗的联合治疗组。研究终点包括药物的安全性、药代动力学（PK）和临床抗肿瘤活性。ESMO 2021 年会上报道了 CRC 队列的初步研究结果。

截至 2021 年 7 月 9 日，32 名 CRC 患者接受了联合治疗，中位随访时间 7 个月。28 例临床疗效可评估的患者中，缓解率为 43%（12/28），包括 2 例未确认的 PR；SD 率为57%（16/28）；DCR 为 100%（28/28）。中位反应时间 1.3 个月，数据分析时，仍有 71%的患者在接受治疗。 

其他实体瘤队列，2023年4月，ASCO 全体会议上公布了 代号为KRYSTAL-1 的Ⅱ 期 研究 (NCT03785249) 的更新数据，显示了这款药物对多种实体肿瘤的强大活性！

截至 2022 年 10 月 1 日，这项研究共入组了57位KRAS G12C阳性的实体肿瘤患者，包括胰腺癌、胆道系统肿瘤 、阑尾癌、卵巢癌等。

结果显示：总客观缓解率 (ORR) 为 35.1%，疾病控制率 (DCR) 高达 86.0%，这意味着近90%的患者肿瘤不同程度的缩小或控制稳定；中位随访时间为 16.8 个月，中位无进展生存期 (PFS) 为 7.4 个月；中位总生存期 (OS) 为 14.0 个月，6 个月和 12 个月的总生存率分别为 84.0% 和 53.5%。这意味着超过一半的晚期癌症患者生存时间超过1年。

其中：

胰腺癌患者的 ORR 为 33.3%，DCR 为 81.0%；

胆道系统肿瘤患者的 ORR 为 41.7%，DCR 为 91.7%；

阑尾癌患者的ORR 为0%， DCR 为 85.7%；

妇科肿瘤患者的ORR和DCR分别为57.1%和85.7%；

原发灶不明或乳腺癌患者的队列中，ORR 为 40%，DCR高达 100%。

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