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AMG510或面临退市 KRAS将再度陷入无药可用境地?

2023-10-20 14:36   找药宝典

2023年10月5日,FDA召开的肿瘤药物咨询会议上,专家组以2票赞成,10票反对的结果,认为CodeBreaK 200的主要研究终点PFS的结果不可靠。

2021年5月28日,全球首个KRAS抑制剂索托雷塞(AMG510)基于一项单臂II期研究CodeBreaK 100被FDA加速批准上市,用于后线KRAS G12C突变NSCLC患者。但是,随着后期III期确证性研究CodeBreaK 200中OS的失败,AMG510所获批的适应症也充满争议。2023年10月5日,FDA召开的肿瘤药物咨询会议上,专家组以2票赞成,10票反对的结果,认为CodeBreaK 200的主要研究终点PFS的结果不可靠。

CodeBreak 100

2022年美国癌症研究协会(AACR)年会公布了1/2期CodeBreak 100 NSCLC患者汇总数据,中位随访24.9个月,BICR评估ORR为40.7%,疾病控制率(DCR)83.7%,中位反应持续时间(DOR)12.3个月,50.6%的反应患者在接受治疗1年时反应依旧持续。中位无进展生存期(PFS)6.3个月,患者的中位总生存(OS)为12.5个月,1年和2年OS率分别是50.8%和32.5%。

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CodeBreak 100研究中,Sotorasib最常见不良事件(AE)为腹泻、恶心、转氨酶升高和乏力,大多数为1~2级,可控可逆。3级以上治疗相关AE(TRAE)发生率为21%。导致剂量调整的TRAE发生率为22.2%,导致治疗终止的TRAE发生率为7.1%,无治疗相关死亡发生。

CodeBreaK 200

CodeBreaK 200是一项对比Sotorasib与多西他赛用于二线治疗KRAS G12c NSCLC患者的全球、开放标签、III期临床研究。研究主要终点是由独立评审机构根据RECIST 1.1评估的无进展生存期(PFS),次要终点包括客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、总生存期(OS)和安全性。

中位随访17.7个月后,该研究达到了主要终点,Sotorasib组较多西他赛组显著改善了PFS(HR,0.66 [95% CI:0.51,0.86],p=0.002)。Sotorasib组的一年PFS率为24.8%,多西他赛组则为10.1%,在各不同亚组亦观察到一致的PFS获益。

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次要终点方面,Sotorasib组较多西他赛组显著改善了ORR(28.1% [95% CI 21.5–35.4%] vs 13.2% [95% CI:8.6–19.2%];p<0.001)。而Sotorasib组的DCR为82.5%,多西他赛组则为60.3%。总生存期没有显著差异(10.6 vs 11.3,HR 1.01),甚至,Sotorasib的OS在绝对值上还要略低于多西他赛化疗组。

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Adagrasib上市 同样根据Ⅱ期研究

Adagrasib的上市是基于Adagrasib治疗经治KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的KRYSTAL-1研究Ⅱ期阶段队列A(NSCLC队列)的结果。KRYSTAL-1研究评估了携带KRASG12C突变的晚期实体瘤(不包括NSCLC和CRC)患者中,强效共价KRASG12C抑制剂adagasib的临床活性和安全性。

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队列A入组116例NSCLC患者,患者接受Adagrasib 600 mg每天2次治疗,主要终点是BICR评估ORR。116例患者中,既往接受过1线、2线和3线以上患者比例分别是43%、35%和22%,98%的患者既往接受过含铂化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗。

112例接受治疗的患者中,Adagrasib的ORR为43%,DCR 80%,中位DOR 8.5个月,中位PFS 6.5个月,中位OS 12.6个月,1年OS率51%。KRYSTAL-1研究中,Adagrasib最常见TEAR是腹泻,恶心,呕吐,乏力,转氨酶升高,肌酐升高,食欲不振等,其中3~4级TRAE发生率43%,2例TRAE导致死亡(分别是心力衰竭和肺出血)。导致减量的TRAE发生率为52%,导致剂量中断的TRAE发生率61%,导致治疗终止的TRAE发生率7%。

CRC 队列包括 adagrasib 单药治疗组和 adagrasib + 西妥昔单抗的联合治疗组。研究终点包括药物的安全性、药代动力学(PK)和临床抗肿瘤活性。ESMO 2021 年会上报道了 CRC 队列的初步研究结果。

截至 2021 年 7 月 9 日,32 名 CRC 患者接受了联合治疗,中位随访时间 7 个月。28 例临床疗效可评估的患者中,缓解率为 43%(12/28),包括 2 例未确认的 PR;SD 率为57%(16/28);DCR 为 100%(28/28)。中位反应时间 1.3 个月,数据分析时,仍有 71%的患者在接受治疗。 

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其他实体瘤队列,2023年4月,ASCO 全体会议上公布了 代号为KRYSTAL-1 的Ⅱ 期 研究 (NCT03785249) 的更新数据,显示了这款药物对多种实体肿瘤的强大活性!

截至 2022 年 10 月 1 日,这项研究共入组了57位KRAS G12C阳性的实体肿瘤患者,包括胰腺癌、胆道系统肿瘤 、阑尾癌、卵巢癌等。

结果显示:总客观缓解率 (ORR) 为 35.1%,疾病控制率 (DCR) 高达 86.0%,这意味着近90%的患者肿瘤不同程度的缩小或控制稳定;中位随访时间为 16.8 个月,中位无进展生存期 (PFS) 为 7.4 个月;中位总生存期 (OS) 为 14.0 个月,6 个月和 12 个月的总生存率分别为 84.0% 和 53.5%。这意味着超过一半的晚期癌症患者生存时间超过1年。

其中:

胰腺癌患者的 ORR 为 33.3%,DCR 为 81.0%;

胆道系统肿瘤患者的 ORR 为 41.7%,DCR 为 91.7%;

阑尾癌患者的ORR 为0%, DCR 为 85.7%;

妇科肿瘤患者的ORR和DCR分别为57.1%和85.7%;

原发灶不明或乳腺癌患者的队列中,ORR 为 40%,DCR高达 100%。

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