全球新药进展早知道10.10

药物研发进展

1.绿叶制药精神分裂症新药棕榈酸帕利派酮长效注射剂在美申报上市

10月9日，绿叶制药发布公告，已向美国FDA提交棕榈酸帕利派酮缓释混悬注射液（LY 03010）的新药上市申请（NDA），用于治疗精神分裂症和分裂情感性障碍。LY 03010基于绿叶制药旗下长效及缓释技术平台自主研发，有望成为首个在美国获批的由中国企业生产的棕榈酸帕利派酮长效注射剂。目前，LY 03010在中国已处于上市审评阶段。帕利派酮是治疗精神分裂症的一线用药之一，可缓解精神病阳性症状，同时改善认知和情感症状。帕利派酮有口服片剂及长效注射针剂两种剂型。相比口服剂型，长效注射剂具有给药频次少、维持长时间稳定的有效血药浓度等特点，从而提升患者依从性，在长期治疗中能更为显著地降低复发风险，改善患者长期获益。LY 03010是帕利派酮的长效注射剂，每月给药一次。其在美国的上市申请基于一项随机、多次给药 、开放、与Invega Sustenna平行对照的关键临床试验。试验结果显示：LY 03010与Invega Sustenna在多次给药达到稳态时具有生物等效性。与Invega Sustenna的起始给药方案相比，LY 03010减少起始给药频率，免去患者首次注射后第八天的给药，且可实现与Invega Sustenna相当的暴露量。安全性方面，LY 03010具有良好的安全性和耐受性。LY 03010通过优化的起始给药方案，在确保疗效和安全性的同时，将进一步方便给药提高顺应性。

2.北海康成罕见病新药新适应症申报上市，并在中国台湾地区获批

10月9日，北海康成在研罕见病新药氯马昔巴特口服溶液迎来两项重要进展。一是向中国国家药监局药品审评中心（CDE）申报新适应症上市申请，并获得受理。二是在中国台湾地区获得批准上市，治疗1岁及以上阿拉杰里综合征（ALGS）患者胆汁淤积性瘙痒。氯马昔巴特口服溶液（maralixibat，迈芮倍）是一种几乎不被吸收的回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）抑制剂，可阻断胆汁酸肠肝回圈，降低肝内和血清中的胆汁酸水平，减少由此介导的肝脏损伤，缓解胆汁淤积瘙痒（极度瘙痒）。根据与Mirum公司的协议，北海康成拥有氯马昔巴特口服溶液在大中华区开发和商业化以及在特定条件下生产的独家授权，用于治疗包括胆道闭锁（BA）、ALGS和进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）在内的三种罕见肝病以及其他可选择的适应症。此前，氯马昔巴特口服溶液已在中国大陆和香港地区、加拿大、美国、欧盟等地获批上市，用于治疗ALGS患者胆汁淤积性瘙痒。此外，该药还获得FDA治疗ALGS和2型PFIC的突破性疗法认定，以及治疗ALGS、PFIC和BA的孤儿药物资格。公开资料显示，此次为氯马昔巴特口服溶液在中国递交的第二项上市申请。今年9月，氯马昔巴特口服溶液已被CDE纳入优先审评，用于治疗2月龄及以上进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）患者的胆汁淤积瘙痒症。根据北海康成发布的2023年半年报，该公司预计于2023年下半年在中国大陆和台湾地区提交该产品用于治疗PFIC的新药申请。

3.必贝特抗肿瘤1类新药双利司他申报上市，靶向PI3K和HDAC

10月9日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网公示，必贝特医药1类新药注射用双利司他（BEBT-908）申报上市并获得受理，用于既往接受过至少两种系统治疗的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）成人患者的治疗。公开资料显示，双利司他是一款具有全新化学结构的PI3K/HDAC双靶点抗肿瘤新药，此前已被CDE纳入突破性治疗品种和优先审评。DLBCL是一种侵袭性强、生长迅速的非霍奇金淋巴瘤（NHL），是常见的NHL类型。DLBCL患者通常接受化疗免疫疗法为基础的治疗方案。对于复发/难治性患者，近期出现了几种包括T细胞介导治疗在内的靶向疗法。然而，单药和现货型治疗选择有限。根据必贝特医药官网资料，双利司他是一种PI3K和HDAC双靶点抑制剂。其中，PI3K是磷脂酰肌醇-3-激酶，PI3K信号通路的过度活跃与肿瘤的进展、肿瘤微血管密度的增加、癌细胞的趋化性和侵袭性增强有显著的相关性。HDAC（组蛋白去乙酰化酶）控制着细胞的存活、增殖、血管生成、炎症和免疫，在细胞信号传导中起着重要作用。研究发现，双利司他可选择性抑制肿瘤赖以生存的核心靶点，协同性破坏肿瘤信号通路，从而有效抑制肿瘤细胞生长。同时，该产品还能增强小鼠结直肠癌中的抗PD-1抗体的免疫治疗效果。公开资料显示，此前双利司他已完成治疗r/r DLBCL的2a期临床研究，初步获得了安全有效性数据。此次该药在中国递交新药上市申请，主要是基于其关键2b期临床试验结果。结果显示，试验组主要研究终点由独立影像评估委员会（IRC）评估和研究者评估的客观缓解率（ORR）均高于与CDE达成的附条件上市要求，且双利司他可显著延长患者的总生存期（OS）。

4.印度药企太阳制药氘代芦可替尼在美申报上市，治疗斑秃

10月6日，印度药企太阳制药（Sun Pharmaceuticals）宣布氘代芦可替尼（Deuruxolitinib，CTP-543）用于治疗中重度斑秃（alopecia areata，AA）的新药申请（NDA）获FDA受理。氘代芦可替尼是Concert Pharmaceuticals开发的一款口服JAK1/JAK2抑制剂。今年3月，太阳制药以5.76亿美元的总交易额将Concert Pharmaceuticals收入麾下，顺势获得该产品的所有权益。此次NDA主要是基于两项III期研究（THRIVE-AA1和THRIVE-AA2）的积极数据。THRIVE-AA1和THRIVE-AA2是两项随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验，分别纳入了706例和517例18-65岁中重度斑秃患者，这些患者的头发至少已脱落50%。试验组患者需接受每日2次8mg或12mg氘代芦可替尼治疗。研究的主要终点为第24周脱发严重程度评估工具（SALT）评分≤20分的患者比例。在THRIVE-AA1研究中，患者的基线SALT评分为85.9分。结果显示，8mg和12mg剂量组SALT评分≤20分的患者比例分别为29.6%和41.5%，而安慰剂组这一比例仅为0.8%。在THRIVE-AA2研究中，患者的基线SALT评分为87.9分。结果显示，8mg和12mg剂量组SALT评分≤20分的患者比例分别为33.0%和38.3%，而安慰剂组这一比例仅为0.8%。斑秃是一种由于免疫系统攻击毛囊而导致头皮和身体上的毛发部分或完全脱落的自身免疫性疾病。通常来说，头皮是斑秃影响较为常见且严重的部位，许多患者也因此承受巨大的心理压力。据估计，美国约150万例斑秃患者。目前可用于治疗斑秃的治疗选择有限，仅有利特昔替尼、巴瑞替尼和3款糖皮质激素类药物。

5.Neurocrine口服CRF1拮抗剂III期临床试验达成主要终点以及关键次要终点

10月9日，Neurocrine Biosciences公司公布了3期CAHtalyst儿科研究的积极顶线数据，分析显示其在研疗法crinecerfont达成主要终点以及关键次要终点。在因21-羟化酶缺乏（21-OHD）导致的经典先天性肾上腺皮质增生症（CAH）儿童和青少年中，其体内血清雄烯二酮（androstenedione）较基线统计学显著降低。Neurocrine预计于2024年递交相关数据给美国FDA与欧洲药品管理局（EMA）。先天性肾上腺增生症是指一组遗传性代谢疾病，患者缺乏促进肾上腺激素生产的酶。大约95%的CAH病例是由导致21-羟化酶缺乏的突变引起的。在典型的CAH中，这种酶的严重缺乏会导致肾上腺不能产生皮质醇，在大约75%的病例中，会导致醛固酮缺乏。如果不及时治疗，典型的CAH可导致患者盐耗、脱水，甚至死亡。糖皮质激素是该疾病的标准疗法，目前尚无获美国FDA批准用于治疗经典CAH的非糖皮质激素药物。Crinecerfont是一种在研口服、选择性促肾上腺皮质激素释放因子1型受体（CRF1）拮抗剂，通过激素非依赖性机制减少和控制过量的肾上腺雄激素，用于治疗因21-羟化酶缺乏症导致的先天性肾上腺增生。研究显示，拮抗脑垂体中的CRF1可降低促肾上腺皮质激素水平，进而减少肾上腺雄激素的生成，并可能减少与经典CAH相关的症状。CAHtalyst全球性3期试验旨在评估crinecerfont在21-OHD所致的CAH儿童和青少年（2-17岁）中的安全性、疗效和耐受性。分析显示，该3期儿科研究达到主要终点，表明在糖皮质激素（GC）稳定后，与安慰剂相比，crinecerfont治疗使得患者在第4周时的血清雄烯二酮较基线统计学显著降低（p=0.0002）。

6.Harmony治疗发作性睡病2期积极数据公布

近日，Harmony Biosciences公布其上市药物pitolisant（商品名：Wakix）用于治疗Prader-Willi综合征（PWS）患者的白日过度嗜睡（EDS）症状的2期概念验证试验的积极次要终点数据。分析显示，pitolisant的治疗能够改善患者的行为障碍。该公司预计将在2023年第四季度启动其3期注册TEMPO研究。PWS是一种罕见的遗传性神经系统疾病，其许多症状是由下丘脑功能障碍引起的。下丘脑是大脑的一部分，它控制着睡眠-清醒状态的稳定性并能调节饥饿和饱腹感之间的平衡。下丘脑功能障碍会导致PWS患者的两个主要症状——EDS和暴食（一种强烈的持续性饥饿感，伴随着对食物的关注、极度渴望进食、与食物相关的行为问题，以及缺乏正常的饱腹感）。其他特征还包括肌张力低下、身材矮小、行为问题和认知障碍。患有PWS的患者中有一半以上存在着EDS症状。Pitolisant是一款选择性组胺3（h3）受体拮抗剂，通过一种全新的作用机制——增加大脑中促进觉醒的神经递质组胺的合成和释放——发挥作用。2019年，pitolisant作为“first-in-class”药物，获美国FDA批准用于治疗发作性睡病（narcolepsy）成人患者的EDS症状。Pitolisant于2010年获得FDA授予的孤儿药资格以治疗发作性睡病，并于2018年获突破性疗法认定，用于治疗猝倒症（cataplexy)。这次所公布的试验是一项随机双盲、安慰剂对照、信号检测、2期概念验证研究，旨在评估pitolisant在PWS患者中的安全性和疗效。

7.新元素医药抗痛风创新药的全球关键性临床试验成功入组首例患者

10月9日，新元素医药（江苏新元素医药科技有限公司）宣布其核心管线产品治疗痛风的ABP-671已成功完成全球关键性临床试验的首例患者入组。这项多中心、随机、双盲试验在包括美国、欧洲、拉丁美洲、亚太等的全球范围内招募580名患者。该研究将评估ABP-671在不同剂量和给药方案下的安全性和有效性。痛风是炎症性关节炎中最常见的一种，它是由长期高尿酸血症所引起，即血清尿酸（sUA）浓度过高（大于7 mg/dL，或420 μmol/L）。除了典型的急性痛风发作，痛风还会带来其他严重的健康问题，如永久性关节损伤、增加心脏猝死概率、肾功能受损以及眼部疾病。目前市场上治疗慢性痛风的药物通常伴有严重的毒副作用，如严重的肝毒性、严重肾毒性导致肾衰竭、心脏猝死风险、或严重胃肠道不适。在全球范围内，痛风患者超过5000万人，其中，美国有近1000万人，且在许多国家痛风人数呈上升趋势。ABP-671是一种小分子药物，通过抑制肾脏尿酸转运蛋白1(URAT1)，降低肾脏对尿酸的重吸收，从而增加尿液尿酸盐排泄，达到降低其sUA水平的目的。两项评估ABP-671多剂量(从1 mg到12 mg，每天单次给药)的2期临床试验结果显示，ABP-671表现出良好的药效和安全性。ABP-671的2 mg每天单次给药，其药效可能相当于或优于苯溴马隆和非布司他最高剂量80 mg的药效。新元素医药是一家致力于治疗代谢和抗炎领域疾病的Best-in-Class创新药物研发企业，公司创始人、董事长兼CEO史东方博士表示：ABP-671表现出良好的药效、安全性和耐受性，有望成为该领域Best-in-Class的治疗药物。

行业资讯

48亿美元！百时美施贵宝收购Mirati Therapeutics

10月8日，百时美施贵宝（BMS）和Mirati Therapeutics宣布，双方已达成最终合并协议，BMS同意以每股58美元的现金收购Mirati，总股本价值为48亿美元。Mirati股东持有的每一股Mirati股票还将获得一份不可交易或有价值权（CVR），价值可能为每股12.00美元现金，代表额外10亿美元的价值机会。该交易得到了百时美施贵宝和Mirati董事会的一致批准。Mirati成立于2013年4月，是一家专注于开发创新肿瘤疗法的生物制药公司。2022年12月，该公司的KRAS G12C抑制剂Krazati（Adagrasib）获FDA加速批准，成为全球第2款上市的KRAS药物，再鼎医药拥有其在大中华区的权益。此外，Mirati管线中还有口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂Sitravatinib、PRMT5抑制剂MRTX1719、SOS1抑制剂MRTX0902和KRAS G12D抑制剂MRTX1133等多款创新产品。其中Sitravatinib在亚洲（不包括日本）、澳大利亚和新西兰的权益已于2018年1月授予百济神州。今年以来，Mirati已经传出了诸多负面消息。5月，Sitravatinib联合Opdivo二线/三线治疗非鳞状非小细胞肺癌的III期SAPPHIRE研究失败，未达到OS主要终点，与多西他赛化疗相比没有显著优势；7月，CHMP建议拒绝批准Krazati在欧盟上市；8月，Mirati首席执行官David Meek辞职并退出董事会成员职务。BMS表示，Mirati 的资产与BMS的产品组合和创新产品线非常契合，是发展BMS肿瘤专营权的一个极具吸引力的机会。通过此次收购，百时美施贵宝将把重要的肺癌药物Adagrasib纳入其商业产品组合。百时美施贵宝还将获得几项有前景的临床资产，这些资产是对其肿瘤学产品线的补充，也是单药开发和联合用药战略的有力候选者。