全球新药进展早知道10.9

药物研发进展

1.赛诺菲庞贝病治疗新药注射用艾夫糖苷酶α在华获批上市

10月7日，赛诺菲宣布其注射用艾夫糖苷酶α（商品名：耐而赞）获国家药监局批准上市，用于庞贝病（酸性α葡萄糖苷酶[GAA]缺乏症）患者的长期酶替代治疗。庞贝病是一种罕见的进行性神经肌肉疾病，由酸性α葡萄糖苷酶（GAA）的遗传缺陷或功能障碍和溶酶体糖原积累引起，会导致骨骼肌和心肌细胞中糖原的积累，进而出现肌肉无力，甚至因呼吸衰竭或心力衰竭引起过早死亡。艾夫糖苷酶α是一种高效酶替代疗法，可以靶向6-磷酸甘露糖（M6P）受体，从而改善GAA向肌肉细胞的递送，使得多余的糖原得以分解，减少对患者肌肉细胞的损伤。2021年8月，该产品获FDA批准上市，用于治疗1岁及以上患者治疗晚发型庞贝氏症；2022年6月在欧洲获批上市。一项随机、双盲、多国、多中心的关键III期COMET研究评估了艾夫糖苷酶α在100例庞贝病患者中的疗效以及安全性。97周的扩展研究结果显示，与基线相比：在初步分析期（49周）和扩展研究期均接受艾夫糖苷酶α治疗的患者，用力肺活量（FVC）预测值百分比提高2.65（1.05）个百分点，6分钟步行试验（6MWT）距离增加18.60（12.01）米；扩展研究期间由第一代酶替代治疗药物转而接受艾夫糖苷酶α治疗的患者，FVC预测值百分比提高0.36（1.12）个百分点，6MWT距离增加4.56（12.44）米。此外，在初步分析期内，艾夫糖苷酶α安全性良好，扩展研究期亦未观察到新的安全性事件。

2.百奥泰/渤健开发托珠单抗生物类似药TOFIDENCE，获 FDA 批准上市

10 月 8 日，百奥泰宣布，其合作伙伴近期收到FDA 通知，TOFIDENCE（BAT1806/BIIB800）(一款由百奥泰参照雅美罗® (托珠单抗) 开发的生物类似药) 静脉注射液获美国 FDA 上市批准，用于治疗中到重度类风湿性关节炎、多关节型幼年特发性关节炎、全身型幼年特发性关节炎。TOFIDENCE 是一款靶向白介素-6 受体 (IL-6R) 的重组人源化单克隆抗体，可与可溶性及膜结合型 IL-6 受体 (sIL-6R 和 mIL-6R) 特异性结合，并抑制由 sIL-6R 和 mIL-6R 介导的信号传导，用于治疗中到重度类风湿性关节炎、多关节型幼年特发性关节炎、全身型幼年特发性关节炎。施瑞立®(托珠单抗) 已于 2023 年 1 月在中国获批上市，是 NMPA 批准的第一个托珠单抗生物类似药。2021 年 4 月，百奥泰与渤健就 TOFIDENCE（BAT1806/ BIIB800）签署合作协议，由百奥泰研发的 TOFIDENCE 将由渤健对其进行除在中国（包括香港、澳门和台湾）以外所有国家的商业化。对 TOFIDENCE 的结构、物理化学和生物学特征方面进行了广泛的分析表征，证明了其与原研药雅美罗®的相似性；TOFIDENCE 的 I 期临床研究已在健康受试者中评估了 TOFIDENCE 与托珠单抗的药代动力学特征、安全性和免疫原性。TOFIDENCE 的 III 期临床研究已在对甲氨蝶呤应答不足的中到重度类风湿性关节炎患者中评估了 TOFIDENCE 与托珠单抗的安全性、疗效、药代动力学特征和免疫原性。一系列的分析结果和临床研究数据皆表明 TOFIDENCE 与原研药在疗效、安全性、免疫原性方面具有可比性，为托珠单抗的生物类似药。

3.安进 OX40 单抗Rocatinlimab国内启动新 III 期临床试验

10 月 8 日，据 CDE 官网显示，安进 OX40 单抗 Rocatinlimab（AMG 451）国内启动新 III 期临床 ROCKET-ASCEND 试验（登记号：CTR20233073），这是一项旨在评估 Rocatinlimab 用于中度至重度特应性皮炎（AD）成人和青少年受试者的长期安全性、耐受性和有效性的多中心、双盲维持研究。Rocatinlimab 是一款潜在 first-in-class 抗 OX40 全人源单克隆抗体，采用协和麒麟专有的 POTELLIGENT 技术，降低了抗体糖链结构中的岩藻糖成分，从而增强其抗体依赖性细胞毒性作用（ADCC）。OX40（又称CD134）是一类重要的T细胞共刺激分子，其免疫调节作用一方面是通过调控效应T细胞的增殖和存活从而增强免疫活性，另一方面是抑制调节性T细胞（Tregs）的活性和增殖。刺激免疫反应的OX40激动剂设计目的就是提高T细胞效应，增强免疫应答。OX40的这种生物学特性，意味着基于这一靶点开发的抗体，有望对多种免疫系统疾病带来治疗效果，包括肿瘤、特应性皮炎等。特应性皮炎是常见的湿疹类型，其特点是皮肤屏障缺陷，导致过敏原和其他刺激物得以进入皮肤，引起免疫反应和炎症，继而诱发红色、瘙痒的皮疹。2021 年 6 月，安进以 4 亿美元首付款和 8.5 亿美元的里程碑付款引进 Rocatinlimab。根据协议，安进获得了 Rocatinlimab 在除日本外全球所有市场的开发、生产和商业化权益，协和麒麟保留该产品在日本的所有权利。如若获得批准，两家公司将在美国共同推广 Rocatinlimab，协和麒麟拥有包括欧洲和亚洲在内的某些其他市场共同推广的选择权。

4.康宁杰瑞HER2双抗ADC启动III期临床，针对HER2低表达乳腺癌

10月7日，康宁杰瑞在药物临床试验登记与信息公示平台上登记了一项III期临床试验，旨在评估JSKN003对比研究者选择化疗治疗HER2低表达复发或转移性乳腺癌的有效性和安全性。该产品是目前全球唯一一款进入III期阶段的HER2双抗ADC。此次启动的研究是一项随机、开放、平行对照、多中心III期临床试验，拟纳入400例接受过1-2种化疗方案的HER2低表达复发或转移性乳腺癌患者。研究的主要终点为盲态独立中心评估的无进展生存期（PFS），评估时间点为首例患者入组后的第16个月和第26个月。JSKN003是康宁杰瑞基于HER2双抗KN026（anbenitamab）开发的一款ADC药物，其通过糖基定点偶联技术将拓扑异构酶I（Top I）抑制剂连接至KN026抗体的N糖基化位点处，DAR值约为4。与基于马来酰亚胺-迈克尔反应的偶联物相比，通过点击反应制备的偶联物具有更好的血清稳定性。双表位HER2靶向性使JSKN003具有更强的内吞诱导和旁观者杀伤效应，使其在HER2表达肿瘤中具有较强的抗肿瘤活性，且载荷药物毒性较低。在临床前研究中，JSKN003在HER2高表达和低表达细胞（CDX+PDX模型）中均表现出了良好的安全性特征以及与DS-8201相似的疗效。康宁杰瑞在公布2023H1财报时表示，将在今年12月份举办的SABCS会议上公布JSKN003治疗HER2表达实体瘤的澳洲I期和中国I/II期临床数据。

5.拨康视云自主研发近视新药CBT-009在美国获批III期临床

10月7日，拨康视云（Cloudbreak Pharma）发布新闻稿称，其多项自主研发新药近期在美国取得积极临床进展。其中，用于治疗青少年近视的新药CBT-009获得临床3期的许可，用于治疗充血性结膜黄斑的新药CBT-004递交临床2期申请。其中，CBT-009滴眼液是一种新型非水性阿托品滴眼剂，与现有水性阿托品滴眼液相比，制剂稳定性大幅度提高，可以显著减少阿托品的降解，从而减少杂质的产生，这也使得CBT-009在室温甚至高温下可以长期保存。CBT-009滴眼液本身具有防止细菌生长的能力，因此不需要额外添加防腐剂或进行特殊单剂量包装。非水性阿托品滴眼液CBT-009所需使用的剂量比现有水性滴眼液低，可以均匀分布在泪液上，从而增加了阿托品在眼表停留时间及提高生物利用度。此外，CBT-009滴眼液具备眼部舒适液的功能，患者体验感优异，将会显著提高青少年患者医从性。据拨康视云新闻稿介绍，CBT-009滴眼液作为该公司核心产品之一，其无水、无防腐剂、舒适的多剂量包装，预计将显著提高患者的耐受性、安全性、医从性和产品稳定性。在美国获批3期临床许可是实现该药物商业化的一个重要里程碑，也是该公司继治疗翼状胬肉新药CBT-001后第二个自主创新产品获批进入美国临床3期。拨康视云是一家专注于眼科新药研发的临床阶段生物技术公司，目前其研发管线包括多种眼科新药。其中，CBT-001、CBT-009、CBT-004和CBT-006已进入或即将进入国际多中心临床3期或临床2期。

6.百利天恒EGFR/HER3双抗临床获FDA批准

10月8日，四川百利天恒药业宣布，其自主研发的创新生物药SI-B001联合多西他赛治疗非小细胞肺癌的临床试验申请获得美国FDA批准。SI-B001为一款EGFR/HER3双特异性抗体，通用名为Izalontamab，是目前全球独家处于临床阶段的、可同时靶向EGFR和HER3的双特异性抗体，具有实现突破性疗效的潜力。SI-B001可同时结合肿瘤细胞上的EGFR×EGFR同源二聚体和EGFR×HER3异源二聚体，阻断EGFR及HER3与其各自配体的结合，从而进一步阻断EGFR和HER3及其下游通路的药理活性，实现抑制和杀伤肿瘤的目的。HER3 是EGFR家族蛋白之一，与其他家族成员不同，HER3一般处于非激活状态。HER3有部分激酶活性，但相比EGFR活性弱~1000倍；由于无法形成同源二聚体，只能通过与EGFR或HER2形成异源二聚体从而激活下游的信号通路。研究表明，多数肿瘤中HER3都有高表达，而且HER3 的高表达往往也与疾病进展和/或预后不良有关，且和部分肿瘤的进展和转移相关。研究显示，HER3在多种不同的实体瘤中均有过表达，包括非小细胞肺癌、食管癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌和黑色素瘤等。目前，该研究药物正在中国开展治疗非小细胞肺癌、头颈鳞癌、食管癌、消化道肿瘤等多个适应症临床研究，其中，治疗非小细胞肺癌的临床研究已进入III期阶段，正加速推进后续受试者的入组。

7.格博生物新型分子胶降解剂在中国获批临床试验

10月7日，杭州格博生物医药有限公司（简称“格博生物”）收到中国国家药品监督管理局（NMPA）核准签发的《药物临床试验批准通知书》，批准其自主研发的新型分子胶降解剂GLB-002在非霍奇金淋巴瘤（NHL）及多发性骨髓瘤（MM）等血液肿瘤中开展临床试验。格博生物成立于2021年3月，是一家专注于靶向蛋白降解新药（Targeted Protein Degradation，TPD）研发的生物医药公司。分子胶是格博生物的主要研究方向。今年4月，格博生物开发的新型分子胶降解剂GLB-001已获得FDA临床默示许可，针对的适应症为髓系恶性肿瘤。目前，该药已在美国临床中心启动受试者入组，并同步在中国递交了pre-IND申请。根据格博生物新闻稿，本次在中国获批临床的GLB-002是格博生物自主研发的一款新一代分子胶降解剂，它具有全新化学母核结构的CRBN E3连接酶调节剂（CELMoDs）。该候选药可通过与CRL4CRBNE3连接酶CRBN相结合，促使转录因子IKZF1（Ikaros）和IKZF3（Aiolos）的泛素化，继而被蛋白酶体降解，激活多种抗肿瘤的下游反应，最终对NHL和MM等血液肿瘤发挥治疗作用。作为新一代分子胶降解剂，GLB-002已在前期研究中展示出了优于其它在研分子胶药物的优势。蛋白质组学分析显示，GLB-002具有高度蛋白降解选择性，仅显著降解IKZF1/3蛋白，对其它新型底物降解无影响。临床前毒理研究结果显示，GLB-002优良的药代动力学性质和高选择性极大提高了GLB-002的治疗窗口。同时，GLB-002在体外NHL和MM耐药细胞系中也表现出了显著的抗肿瘤增殖活性。

8.博锐生物SIRPα单抗在美国获批临床

10月7日，博锐生物宣布，其自主开发的SIRPα单抗BR105注射液的临床试验申请获得美国FDA批准，这是该公司首个获得FDA批准临床试验的项目。此前，BR105注射液已在中国获批临床试验。靶向CD47/SIRPα药物的有效性在多种肿瘤模型上已得到证实。临床研究表明，靶向CD47/SIRPα信号通路可能具有广谱的抗肿瘤活性，其适应症包括各种血液瘤和实体瘤。目前，CD47/SIRPα靶向疗法已在急性髓系白血病、淋巴瘤、头颈鳞状细胞癌、胃癌等肿瘤上显示了积极的疗效。据博锐生物新闻稿介绍，与CD47相比，SIRPα表达更为特异。此外，CD47可与其它蛋白如TSP-1、SIRPγ等相互作用，参与的信号通路更为复杂，相应的靶向治疗方案有更多的风险考虑点。因此，开发SIRPα抗体阻断CD47/SIRPα信号通路是肿瘤药物开发更有效的策略。截至目前，全球范围内尚无靶向SIRPα的单克隆抗体上市。BR105注射液正是一款靶向SIRPα的人源化单克隆抗体，能够识别SIRPα的常见基因型（V1、V2、V8），并阻断SIRPα与其配体CD47的相互作用，解除“别吃我”信号，激活巨噬细胞发挥肿瘤吞噬作用，实现抗肿瘤免疫治疗。此外，通过靶向SIRPα抑制CD47/SIRPα信号通路，BR105也有望具有更好的安全性。博锐生物首席医学官朱伟博士表示，基于公司创新药的全球化战略布局，BR105注射液作为公司第一个获FDA批准临床试验的项目，标志着博锐生物迈出了关键踏实的一步。

行业资讯

超1.5亿美元！恒瑞就吡咯替尼与印度瑞迪博士实验室达成合作协议

10月8日，恒瑞医药发布公告，其已就吡咯替尼与印度瑞迪博士实验室（Dr. Reddy's）达成合作，Dr. Reddy's将获得印度地区开发和商业化吡咯替尼的独家权利。根据协议，Dr. Reddy's将向恒瑞支付300万美元的首付款以及累计不超过1.525亿美元的销售里程碑款；此外，Dr. Reddy's将向恒瑞支付达到实际年净销售额两位数比例的销售提成。吡咯替尼（商品名：艾瑞妮）是恒瑞自主研发并拥有知识产权的口服HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是中国首个自主研发的抗 HER1/HER2/HER4靶向药。2018年，吡咯替尼凭借II期临床研究获国家药品监督管理局附条件批准上市，是实体瘤领域中国首个凭借II期临床研究获附条件批准上市的创新药。2019年，吡咯替尼被纳入国家医保目录；2020年，吡咯替尼凭借两项重要III期研究（PHENIX、PHOEBE）结果获得完全批准上市，联合卡培他滨用于治疗HER2阳性、接受过曲妥珠单抗治疗的复发或转移性乳腺癌患者。2022年，吡咯替尼获批第二个适应症，联合曲妥珠单抗和多西他赛用于HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗。2023年，吡咯替尼获批第三个适应症，与曲妥珠单抗和多西他赛联合，适用于治疗HER2阳性、晚期阶段未接受过抗HER2治疗的复发或转移性乳腺癌患者。

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