因3期EXCLAIM-2研究未达到主要终点，10月2日，武田宣布，计划在全球范围内发起自愿撤回莫博赛替尼。详见：肺癌EGFR 20ins突变，莫博赛替尼（TAK-788）将退市。继武田的莫博赛替尼之后，10月5日，FDA ODAC（肿瘤药物咨询委员会）以2票赞同，10票反对的结果，认为安进KRAS抑制剂Lumakras（sotorasib）的III期CodeBreaK 200研究的无进展生存期（PFS）结果无法被可靠地解释。不过，在会议最后，FDA表示不会立即撤销确证性研究失败的药物，而会基于整体结果和目前的治疗现状做出决定。

2021年5月，sotorasib基于I/II期CodeBreak100研究获得FDA加速批准，用于既往至少接受过一次全身治疗的KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。作为验证sotorasib临床获益的上市后要求的一部分，安进开展III期CodeBreaK 200研究。接下来，我们回顾sotorasib的两项研究结果。

II期疗效

研究方法 CodeBreaK100试验： 一项多中心、单组、开放标签、2期试验，目的是在局部晚期或转移性KRAS p.G12C突变NSCLC患者中评估sotorasib单药治疗的疗效和安全性。 研究纳入 在接受免疫治疗或铂类联合化疗之后，或者在接受免疫治疗和铂类联合化疗这两种治疗之后发生疾病进展的患者。 患者口服sotorasib、960mg、每日一次。主要终点是客观缓解（完全或部分缓解）；次要终点包括缓解持续时间、疾病控制、至缓解的时间、无进展生存期、总生存期及安全性。 研究结果

从2019年8月13日至2020年2月5日，共纳入126例既往接受过治疗的KRAS p.G12C突变NSCLC患者，并接受了至少1剂sotorasib治疗。其中2例患者在基线时无可测量病变，因此无法评估其缓解情况。

患者基线特征

1.  数据截止日期为2021年3月15日，中位随访时间为15.3个月。在接受缓解情况评估的124例患者中， ORR为37.1%（95% CI，28.6-46.2） ，DCR为80.6%（95% CI，72.6-87.2）； PFS为为6.8个月（95% CI，5.1-8.2） ，6个月、9个月无进展生存率分别为52.2%（95% CI，42.6-60.9）和37.5%（95% CI，28.4-46.5）。 在根据既往接受的治疗线数，以及根据既往是否接受过抗PD-1或抗PD-L1治疗定义的预设亚组中，达到客观缓解的患者百分比一致。

2. 在达到客观缓解的46例患者中，中位缓解时间为1.4个月（1.2-10.1），中位缓解持续时间为11.1个月（95% CI，6.9-无法评估）。有33例缓解患者（71.7%）中在首次肿瘤评估时（约第6周）即可观察到缓解。

3. 全部126例患者，OS为12.5个月（95% CI，10.0-无法评估）（图1D）。

↑  图1

→ 图2

安全性：125例患者（99.2%）发生了不良事件；最常见的不良事件包括腹泻（64例患者[50.8%]）、恶心（39例[31.0%]）、疲劳（32例[25.4%]）、关节痛（27例[21.4%]）、AST水平升高（27例[21.4%]）和ALT水平升高（26例[20.6%]）。不良事件最严重级别为3级、4级和5级的患者人数分别为53（42.1%）、4（3.2%）和20（15.9%）。

III期疗效

CodeBreaK 200研究： 是一项随机对照、多中心、开放标签的III期研究，旨在评估Sotorasib与多西他赛在治疗携带KRASG12C突变的NSCLC患者中的有效性和安全性，这些患者既往接受过基于铂类的化疗和免疫检查点抑制剂治疗。该项研究共纳入345例患者，主要终点是PFS，关键次要终点包括总生存期、客观缓解率以及患者报告结局。

研究设计

基线特征

研究结果： 该研究达到了其主要终点，即在中位随访17.7个月后，相比多西他赛，sotorasib治疗使患者的无进展生存期（PFS）显著改善， 中位PFS分别为5.6 vs 4.5个月（HR 0.66；95% CI: 0.51-0.86；p=0.002） ；1年PFS率分别为24.8% vs 10.1%，PFS获益在各亚组一致。  

PFS

亚组分析

BICR评估的ORR，分别为28.1%（sotorasib，并不惊艳）和13.2%（多西他赛） ；两组分别有80.4%和62.8%的患者肿瘤缩小；疾病控制率（DCR）分别为82.5%和60.3%。 

ORR

DoR

总生存期(OS)没有显示出差异，sotorasib和化疗组的中位OS分别为10.6和11.3个月（HR=1.01; p=0.53）。原因是研究方案允许交叉以及后续治疗影响了OS。   安全性： sotorasib优于多西他赛，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为33.1%和40.4%，严重TRAE发生率分别为10.7%和22.5%。  

OS

安全性

尽管CodeBreaK 200达到主要终点，但FDA注意到sotorasib组中位PFS获益（~5周）小于影像学随访间期（6周），考虑到影像学随访间期结束时进行PFS评估具有固有误差，即实际可能在间期内任何时间点出现进展，FDA基于区间删失（ interval censoring，对于随访间期结果评估为疾病进展的患者，假设事件可能在间期任何时间发生） 进一步分析显示sotorasib组mPFS为4.47月、多西他赛组为4.3月，尽管仍显示统计学差异，但两组差值仅约为5天。此外两组OS未显示统计学差异，使FDA对sotorasib组的实际临床获益表示担忧。     

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