JMT日本医疗-发现恶性黑素瘤新的治疗靶点GREB1Is4

日本大阪大学于2023年9月7日宣布，在恶性黑素瘤中发现了新的癌症信号轴以及用于治疗的分子靶点。该研究由同大感染症综合教育研究据点的菊池章特任教授和同大研究生院医学系研究科分子病态生化的新泽康英助教等研究小组进行。研究成果被在线刊登在《Oncogene》上。

恶性黑素瘤是色素细胞黑色素细胞癌化后产生的恶性肿瘤。虽然开发出了有效率高的药剂，但耐药肿瘤的出现成为问题。约30%的恶性黑素瘤是由有色素的黑子（痣）产生的，其发病机制尚未充分阐明。

研究小组着眼于在产生黑色素细胞色素的色素细胞特异性转录因子MITF下游表达的GREB1同质异形体4（Is4）基因。分析了癌化的新信号轴和作为新治疗靶点的可能性。

预后不良恶性黑素瘤，MITF·GREB1表达“高”

研究结果发现，在恶性黑素瘤中，作为GREB1的一部分的GREB1Is4特异性表达，其表达由MITF转录因子诱导。另外，在良性母斑（黑子）和恶性黑素瘤的组织中，MITF和GREB1共表达，在预后不良的恶性黑素瘤中，MITF和GREB1的表达较高。

GREB1Is4、嘧啶合成效率上升促进癌细胞增殖

随后，明确了在恶性黑素瘤模型小鼠中表达GREB Is4可促进肿瘤的发生。发现GREB1Is4促进作为核酸的一种的嘧啶合成的限速酶的活性化，促进恶性黑素瘤细胞的增殖。对于恶性黑素瘤模型小鼠，发现GREB1的反义核酸可缩小肿瘤大小。

对GREB1的反义核酸，有望作为新的治疗药

由于免疫检查点抑制剂的登场，恶性黑素瘤的治疗正在进步，另一方面，也已知存在至今治疗困难的病例。此次，研究小组明确了通过Is4的恶性黑素瘤的新的癌化的结构，那个GREB1Is4显示了成为新的治疗目标的可能性。

癌细胞的特征是无序地反复增殖，使用药剂进行了阻碍核酸合成、抑制细胞增殖的化学疗法。此次发现GREB1Is4促进其核酸的合成，诱导色素细胞的癌化，由此明确了GREB1Is4是促进恶性黑素瘤增殖的有力蛋白质。研究小组还表示，GREB1将成为恶性黑素瘤的治疗靶点，今后对GREB1的反义核酸有望成为新的治疗药物，本研究成果具有很大的社会意义。

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