肺癌20ins突变，莫博赛替尼（TAK-788）将退市

EGFR突变是NSCLC的主要致癌驱动因素，其中19del、L858R约占85%，EGFR外显子 20 插入突变 (EGFR ex20ins) 是第三大突变类型（比例4-12%）。EGFRex20ins突变对现有的三代EGFR TKI敏感性都很差，响应率低（ORR为10%，PFS为1-3个月）；免疫单药或联合治疗，有效率也很低（ORR为0-25%，PFS为2-3个月）。在这种情况下，即便预后较差，铂类化疗还是成为了EGFRex20ins突变型NSCLC患者的首选（PFS通常≤6m）；在二线治疗方面，多西他赛的ORR约为14%，PFS约3个月。

莫博赛替尼（TAK-788，Mobocertinib）是一种原研、有效、口服、不可逆的靶向EGFR ex20ins突变的酪氨酸激酶抑制剂。凭借EXCLAIM这样一个二线及以上的单臂研究，于2021年9月获FDA加速批准用于经含铂化疗进展EGFR exon20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。不过EXCLAIM-2研究未达到主要终点，不符合FDA授予的加速审批的验证性数据要求，也不符合其他国家授予的有条件营销批准要求。2023年10月2日，武田宣布，计划在全球范围内发起自愿撤回。接下来，我们回顾莫博赛替尼的两项研究结果。

Mobocertinib (TAK-788)与Amivantamab的作用机制[1]

后线疗效

研究方法

NCT02716116研究是一项由3部分组成的开放标签、多中心、非随机、I/II期临床研究，包括剂量递增/扩展和拓展（EXCLAIM）队列。纳入ECOG PS评分0~1分，经治的EGFR 20ins突变局部晚期/转移性NSCLC患者。接受Mobocertinib 160mg QD。主要研究终点为独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。次要研究终点包括研究者评估的ORR、缓解持续时间（DoR）和起效时间、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。其他包括安全性终点和患者报告结局。

研究结果

2016 年 6 月 8 日至 2020 年 11 月 1 日期间，114例【剂量递增 (n = 6)、扩展队列 (n = 22) ，EXCLAIM 队列（n = 86）】经含铂化疗的EGFR exon20ins突变的NSCLC患者，接受mobocertinib 160mg qd治疗。在PPP队列（platinum-pretreated patients，n=114）和EXCLAIM队列（n=96，10 名患者未接受铂类预处理，因此被排除在 PPP 队列之外）中，中位年龄分别为60和59岁，亚裔分别为60%和69%，基线脑转移分别为35%和34%。在95名患者中，共检测出32种不同的Exon20ins变异类型。最常见的EGFR 20ins突变为V769_D770insASV、D770_N771insSVD和H773_V774insNPH，共占PPP队列的41%。

红色为研究分析队列

研究设计

PPP队列

数据截止时PPP队列中位随访时间为14.2个月，IRC评估的ORR为28%，研究者确认的ORR为35%。DCR为78%，84%的患者较基线时肿瘤体积有所缩小。中位起效时间为1.9个月，中位DoR为17.5个月。中位PFS为7.3个月，中位OS为24个月。

亚组分析：亚组之间ORR无显著差异；既往免疫治疗和未接受免疫治疗的患者ORR分别为24%和31%；既往EGFR-TKI治疗和未经EGFR-TKI治疗的ORR分别为21%和31%；基线脑转移和无基线脑转移的ORR分别为18%和34%。

根据突变类型分析发现，常见ASV、SVD或NPH变体的ORR为32%，其他少见变体的ORR为25%；二者的PFS分别为7.4个月和7.3个月。并且，无论插入突变发生在近环（near-loop）或远环（far-loop），ORR都相似，分别为29%和25%。

疗效

EXCLAIM队列

EXCLAIM队列中位随访时间为13.0个月，IRC评估的ORR为25%，研究者确认的ORR为32%。中位起效时间也为1.9个月，中位DoR尚未达到（5.6个月-不可估计）。中位PFS为7.3个月，中位OS尚未达到。EXCLAIM队列亚组分析结果与PPP队列相似。

安全性

PPP 和 EXCLAIM 队列中最常见的与治疗相关不良事件（TRAE）是腹泻和皮疹。腹泻是唯一在超过 10% 的患者中报告的 3 级或 4 级TRAE。大多数胃肠道和皮肤事件的严重程度为 1 级或 2 级，所有事件均可通过支持治疗、剂量调整和/或停药进行处理。

安全性

一线疗效

EXCLAIM-2（NCT04129502）是一项国际多中心、开放标签、随机对照III期临床试验，对莫博赛替尼与铂类双药化疗在EGFR ex20ins初治患者中的疗效进行了评估，主要研究终点BRIC评估的PFS。计划入组318例患者。 2023年7月27日，武田在公布2023年第一季度财报时，由研发总裁Andy Plum宣布莫博赛替尼一线治疗EGFR exon20ins突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的III期EXCLAIM-2试验因无效而终止。

参考文献

[1]Köhler J, Jänne PA. Amivantamab: Treating EGFR Exon 20-Mutant Cancers With Bispecific Antibody-Mediated Receptor Degradation. J Clin Oncol. 2021 Oct 20;39(30):3403-3406. doi: 10.1200/JCO.21.01494.

[2]Zhou C, Ramalingam SS, Kim TM, et al. Treatment Outcomes and Safety of Mobocertinib in Platinum-Pretreated Patients With EGFR Exon 20 Insertion-Positive Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: A Phase 1/2 Open-label Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 Oct 14:e214761. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.4761. 

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