Nature：孙强/张丰团队发现新型亚细胞结构——血红蛋白小体，促进软骨细胞的缺氧耐受

2023-10-10 22:35

首次报道了软骨细胞在缺氧时产生大量血红蛋白，在细胞质内形成无膜的血红蛋白小体（Hemoglobin Body，Hedy），在缺氧加剧的情况下，释放储存的氧气，以维持软骨细胞的存活和生长板的发育。

氧气（O2）是细胞多种反应不可或缺的代谢底物，对于细胞的存活至关重要。大多数哺乳动物细胞的氧气供应依赖于红细胞中的血红蛋白通过循环系统持续输送O 2 。相反，软骨组织是独特的无血管组织，软骨细胞所需的氧气主要通过从周围组织扩散。在胚胎发育过程中，生长板在无血管的情况下，不断发育增大，这导致了软骨组织的中心区域缺氧程度加剧。已知软骨细胞在氧气缺乏的情况下，可以通过HIF分子抑制线粒体的氧化磷酸化，从而减少氧气消耗。然而，目前尚 不清楚软骨细胞是通过何种机制维持氧气供应的稳态。

2023年10月4日，军事科学院军事医学研究院孙强研究员团队和空军军医大学张丰副教授团队合作，在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：An Extra-Erythrocyte Role of Hemoglobin Body in Chondrocyte Hypoxia Adaption 的研究论文。

该研究首次报道了软骨细胞在缺氧时产生大量血红蛋白，在细胞质内形成无膜的血红蛋白小体（Hemoglobin Body，Hedy），在缺氧加剧的情况下，释放储存的氧气，以维持软骨细胞的存活和生长板的发育。

在这项研究中，研究团队在人和小鼠的软骨组织中均发现了被伊红深着色的小体样结构，通过免疫组化、显微切割结合质谱分析等多种手段进一步验证了这种小体结构主要成分为成体血红蛋白，研究者将其命名为血红蛋白小体 （Hedy）。

对Hedy进行电镜观察后，发现其为软骨细胞内形状规则的无膜结构。通过荧光显微成像技术发现，血红蛋白可以在细胞内自行聚合形成蛋白小体，且具有液液相分离的特征。进一步通过突变其内在无序区域，可以显著抑制其聚合能力。而且体外液液相分离实验也同样证实了血红蛋白的液液相分离能力。综上，证明了血红蛋白可能通过液-液相分离 （LLPS）机制形成Hedy。

研究团队通过乏氧处理软骨组织和软骨细胞发现，缺氧可以显著诱导软骨细胞的血红蛋白表达，但血红蛋白表达并不依赖传统的Hif1/2，而依赖于转录因子Klf1。从而发现了软骨细胞中区别于红细胞中血红蛋白的一条全新的表达调节机制。

进一步，通过建立软骨组织特异性血红蛋白敲除的动物模型，研究人员发现血红蛋白敲除导致Hedy结构形成受损，加剧软骨组织的缺氧程度，造成软骨细胞的大量死亡。通过检测软骨细胞的氧离曲线发现，含有Hedy的软骨细胞的氧离曲线相对于血红细胞显著左偏（P50 = 27.85 mmHg from 58.2 mmHg），氧结合力显著增强，并且在低氧条件下能够释放氧气，从而缓解细胞缺氧促进软骨细胞的存活。

该研究阐明了软骨细胞维持细胞内氧稳态，适应缺氧环境的新机制，首次揭示了红细胞外血红蛋白在正常组织中发挥的重要生物学功能，而且发现了区别于红细胞中血红蛋白表达调控的新机制。与这些发现一致的是，地中海贫血综合征患者通常患有关节疼痛，贫血在患有软骨相关疾病的患者中也很常见，如类风湿性关节炎（RA，约30%至70%）和软骨发育不全（约73%）。此外，血红蛋白较低的RA患者表现出更严重的关节疾病，治疗贫血能显著缓解关节症状。这提示软骨细胞中的血红蛋白可能在疾病过程中发挥着重要作用。另外，该研究发现了血红蛋白的液-液相分离特性，首次验证了通过液-液相分离机制血红蛋白可以形成具有生物学功能的细胞亚结构-Hedy。

该论文第一作者为空军军医大学张丰副教授、首都医科大学附属北京世纪医院博士生张波（现为军事科学院军事医学研究院博士后）。军事科学院军事医学研究院孙强研究员、空军军医大学张丰副教授为该论文的共同通讯作者。

论文链接 ：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06611-6

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血红蛋白,软骨细胞,生长板

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