跨界调控：植物叶绿体蛋白，治疗亨廷顿症等蛋白质病的新希望

2023-10-10 22:38

叶绿体蛋白质稳态组分可以防止人类亨廷顿蛋白表达的致病片段的聚集，这揭示了人类蛋白质病的一种潜在治疗干预途径。

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在整个蛋白质组中，许多蛋白质易于自组装成病理性聚集体。许多人类神经退行性疾病涉及具有朊病毒类结构域或内在无序区域的蛋白质，这些区域富含天冬酰胺（N）和谷氨酰胺（Q）残基，可促进聚集。例如，含有polyQ的蛋白质的一个共同特征是它们在酵母和高等真核生物中形成聚集体的能力。而细胞也已经进化出蛋白质稳态机制，以防止polyQ扩增蛋白的有害聚集，包括通过泛素-蛋白酶体系统降解和伴侣蛋白去聚集。

至少有9种人类神经退行性疾病与含有polyQ的蛋白质有关。其中，亨廷顿舞蹈症（Huntington's disease，HD）是Huntingtin（HTT）基因外显子1突变引起的，该突变扩张了蛋白质的polyQ延伸。野生型HTT蛋白含有6-35个polyQ重复，即使在压力条件下或衰老过程中也不会聚集。而在亨廷顿舞蹈症患者中，不稳定的polyQ延伸（>35个polyQ）会导致蛋白聚集和毒性。与人类疾病相关的另一种蛋白质是ATXN3，它可以包含多达52个polyQ重复，它们不会形成聚集，然而，一旦超过52个重复的突变polyQ延伸就会触发ATXN3蛋白聚集，导致Machado-Joseph病

2023年10月2日，德国科隆大学的研究人员在 Nature Aging 期刊发表了题为：In planta expression of human polyQ-expanded huntingtin fragment reveals mechanisms to prevent disease-related protein aggregation 的论文。

与动物相比，植物有一个额外的细胞器——叶绿体，这意味着植物有更多的蛋白质稳态机制。这项研究发现，叶绿体蛋白质稳态组分可以防止人类亨廷顿蛋白表达的致病片段的聚集，这揭示了人类蛋白质病的一种潜在治疗干预途径。

尽管植物表达数百种含有polyQ区域的蛋白质，但迄今为止还没有报道这些蛋白质引起的病理。人类HTT和ATXN3蛋白的野生型也具有相对较长的polyQ重复，而拟南芥蛋白质组中的polyQ延伸不超过24次。有趣的是，特定的polyQ蛋白质作为传感器，整合内部和外部线索，使拟南芥能够适应不断变化的环境。一个例子是转录因子ELF3，它包含一个Q7延伸，使植物通过其聚集对高温做出反应。在22 °C时，ELF3保持可溶性，并与抑制开花的基因结合。在高于27 °C的温度下，ELF3形成聚集体，缓解转录抑制，促进开花。因此，在胁迫条件下，即使具有相对较短的Q7基序，ELF3也可以在拟南芥中形成聚集体。

由于拟南芥蛋白中最长的polyQ扩增是24个重复（Q24），研究团队表达了含有Q28和Q69的人类HTT外显子1，以研究植物是否能够应对polyQ扩增蛋白。

在正常条件下，Q28和Q69均不会导致拟南芥中聚集物的形成或有害影响。然而，与拟南芥ELF3（Q7）类似，Q28和Q69在热应激下会聚集成聚集物。在非应激条件下，拟南芥通过将polyQ扩增蛋白导入叶绿体并降解，有效地防止了其聚集。而无论是通过药理学还是遗传学破坏叶绿体蛋白质稳态，都会触发Q69以及内源性polyQ蛋白的胞质聚集。研究团队发现，Q28和Q69与各种叶绿体蛋白相互作用，例如SPP。值得注意的是，SPP的异位表达减少了人类细胞和线虫模型中polyQ扩增蛋白的聚集。