阐明C型尼曼匹克病的候补治疗药的有效性/毒性相关结构的特征

日本宫崎大学于2023年9月8日宣布，针对被称为“小儿痴呆症”的尼曼-匹克病C型先天性疑难病症，发现了有望作为治疗药物候补的环糊精（CD）的有效性表达和毒性表达相关的分子结构学特性。该研究由该大学医学部附属医院药剂部的山田侑世药剂师、池田龙二教授、熊本大学研究生院生命科学研究部的石冢洋一教授等人的研究小组进行。研究成果刊登在《Clinical and Translational Medicine》上。

尼曼-皮克病C型（NPC）是一种在小儿、新生儿期发生进行性中枢神经障碍，患者大多在10岁左右死亡的遗传性罕见疾病。在细胞内的脂质体中运输胆固醇的蛋白质NPC1和NPC2由于遗传性功能不全，细胞内的胆固醇平衡破裂。由此，出现精神发育迟缓、运动失调等神经症状，肝脾肿和呼吸衰竭等全身症状。

羟丙基-β-环糊精的临床试验正在进行中，但也有对听觉的不良事件

目前，多个葡萄糖呈环状连接而成的环糊精（CD）的衍生物，能强力溶解生物体的胆固醇的2-hydroxyproyl-β-光盘（HP-β-进行了静脉内或髓腔内给药CD）的世界规模的临床试验。但是，由于没有取得戏剧性的治疗效果，而且很多病例都引起了听觉障碍，因此患者及其家属被迫做出“deaf or death（失聪还是死亡）”的苦涩选择，希望得到更有效、安全的治疗药物。

发现CD衍生物与胆固醇结合中与有效性/毒性相关的结构方式的特征

此次研究小组通过溶解度分析和分子间结合分析预测了具有各种分子结构的多个CD衍生物与胆固醇的结合方法（复合体形成方式）。

结果，胆固醇α-不与CD衍生物（葡萄糖6分子）形成复合体β-与CD衍生物（葡萄糖7分子）形成1:1和2:1复合体γ-发现仅形成CD衍生物（葡萄糖8分子）和1:1复合物。并且，从使用模型细胞和模型小鼠的实验中，明确了CD衍生物的有效性有1:1复合体的稳定性贡献，毒性有2:1复合体的稳定性贡献的可能性。

今后，以研究成果为基础的CD分子结构优化，临床开发正在进行中的HP-β-，期待能创造出具有超过CD的有效性和安全性的下一代CD衍生物。