Nature Aging封面：刘光慧团队等揭示调控人类心肌衰老的关键蛋白，或可用于逆转心脏衰老

撰文丨王聪

衰老是心血管疾病的首要危险因素，导致心脏结构和功能的进行性下降，例如室壁肥厚、舒张功能障碍、纤维性颤动等。这些与年龄相关的心脏变化通常伴随着心绞痛、急性冠脉综合征、心力衰竭等疾病的增加，从而损害健康和寿命。随着全球老龄化的增加，解决心脏衰老的分子基础，并进一步开发新的预防和治疗策略，以应对心脏衰老和与年龄相关的心血管疾病的挑战，势在必行。

之前的研究表明，心脏衰老可由多种内在和外在刺激因素引发，例如慢性炎症、线粒体功能障碍、氧化应激、进行性端粒损伤、表观遗传变化和蛋白质稳态紊乱等。此外，基于啮齿动物模型的开创性工作已经确定了一系列参与心脏衰老或相关表型的分子机制，例如mTOR、AMPK和PPARα/PGC-1α信号通路。 

然而，由于心脏衰老的高度复杂性和动态性，迫切需要系统和综合的研究。虽然已经开发了高通量多组学谱（例如基因组学、转录组学和蛋白组学），但在灵长类动物心脏衰老中的多维图谱很少被报道，其潜在的分子基础在很大程度上仍未解决。

2023年10月2日，中国科学院动物研究所刘光慧研究员、曲静研究员、中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）张维绮研究员等在 Nature Aging 期刊发表了题为：SIRT2 counteracts primate cardiac aging via deacetylation of STAT3 that silences CDKN2B 的研究论文，该论文还被选为当期封面论文。

该研究首次基于食蟹猴衰老心脏转录组和蛋白组的联合分析，揭示SIRT2通过去乙酰化STAT3进而延缓灵长类心肌衰老的新机制，并通过SIRT2基因疗法实现了衰老心脏功能的逆转。

这项研究为解码灵长类动物心脏衰老提供了宝贵的资源，并确定了SIRT2-STAT3-CDKN2B调控轴作为人类心脏衰老和衰老相关心血管疾病的潜在治疗靶点。

Nature Aging 同期配发了News & Views 对该论文进行了亮点评述。

由于伦理限制，从健康人体中获取无病和年龄匹配的心脏活检具有挑战性。非人类灵长类动物（NHP）在心脏结构和电生理方面与人类相似。此外，部分由于它们比大多数其他模型动物寿命更长，非人灵长类动物与人类一样患有自发性心血管疾病。因此，在临床前研究中，非人灵长类动物为心脏衰老研究和药物开发提供了一种有价值的生理相关模型。

在这项研究中，基于非人灵长类动物食蟹猴心脏衰老的转录组学和蛋白质组学特征，研究团队确定了在生理心脏衰老过程中发生改变的一系列关键生物学过程。蛋白质组学分析发现，SIRT2是老年非人灵长类动物心脏中表达下调的枢纽蛋白。人类胚胎干细胞（hESC）来源的心肌细胞中SIRT2的缺失重现了自然衰老的非人灵长类动物心脏的主要衰老特征。

对8只幼猴和8只老年猴心脏的表型分析、蛋白质组学分析以及潜在的衰老保护因子的功能验证和机制研究流程

进一步机制研究揭示了SIRT2-STAT3-CDKN2B轴是灵长类动物心脏衰老的关键分子通路，这加深了对心脏衰老表观遗传调控的理解，并为恢复衰老心脏活力开辟了新的基因治疗途径。

进一步机制研究表明，人类心肌细胞中SIRT2的缺失导致STAT3的过度乙酰化，这在转录水平激活了CDKN2B，进而引发了心肌细胞变性。心肌内注射表达SIRT2的慢病毒能够改善小鼠的年龄相关心脏功能障碍。

心肌内注射表达SIRT2的慢病毒改善老年小鼠心脏功能障碍

综上，该研究系统绘制了灵长类心脏衰老的多维基因表达图谱，深入解析了SIRT2-STAT3-CDKN2B通路在灵长类心肌细胞衰老中的关键作用，揭示了可逆转心脏衰老的“乙酰化开关”。该研究为明确人类心脏衰老的分子驱动力、建立心脏衰老及相关疾病的临床诊断、早期预警及干预策略提供了重要的线索和思路。

利用SIRT2编织年轻健康心脏（封面图片）

该研究由中国科学院动物研究所、中国科学院北京基因组研究所、北京干细胞与再生医学研究院、首都医科大学宣武医院等多家机构合作完成。中国科学院动物研究所叶燕霞助理研究员、中国科学院北京基因组研究所硕士生杨宽、湖南大学刘海松教授、北京大学第三医院于洋研究员以及中国科学院动物研究所宋默识研究员为并列第一作者。中国科学院动物研究所刘光慧研究员、中国科学院北京基因组研究所张维绮研究员及中国科学院动物研究所曲静研究员为共同通讯作者。

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