脓毒症或脓毒性休克患者如何进行液体管理？

1  液体复苏是严重脓毒症和脓毒性休克患者复苏的基石

液体复苏已成为严重脓毒症和脓毒性休克的早期和积极治疗的基石。然而，危重病患者的最佳液体组成，剂量及液体给予率这些基本问题仍然存在。早期目标导向治疗（EGDT）明显改善脓毒症患者的死亡率。随着研究的深入，脓毒症患者的液体复苏策略也发生重大变化。特别是，激进的液体复苏能够导致容量超负荷和器官功能障碍，并增加患者死亡率。

此外，过度输液的潜在危害、选择液体的组成可能会影响到以病人为中心的结局。具体而言，在0.9％生理盐水（NS）中氯离子的超生理浓度对肺、循环、胃肠道、凝血和肾脏系统产生不良影响。对这些不良影响的认识提高了对脓毒症复苏阶段的认识并聚焦于适当液体管理。将从循环系统的生理学、脓毒性休克的发病机制、脓毒症复苏的不同阶段阐述脓毒症患者的液体管理。

2   循环系统的生理学    

2.1 Frank-Starling 曲线

平均动脉压（MAP）由心输出量（CO）和全身血管阻力（SVR）决定，根据公式计算得出：MAP=CO*SVR。CO的主要决定因素是心率（HR）和每搏量（SV）。为了维持CO，血液从左心室（LV）射出，横贯循环，回到右心房和右心室，并通过肺循环。通过这种方式，CO与静脉回流（VR）密切相关。Frank-Starling 曲线（图1）表明左室舒张末容积（前负荷）直接影响SV。前负荷增加会导致SV增加，直到达到一个稳定平台。而超过这一点，静脉输液形成任何额外的前负荷，不仅不能显著提高SV，反而会导致液体超负荷，心功能受损，肺水肿和肠道水肿。

Frank Starling和Marik Phillips 曲线的叠加显示增加前负荷对患者SV和肺水的影响，a是前负荷有反应，b无反应。在脓毒症，血管外肺水（EVLW）曲线被转移到左边。

2.2 静脉回流（VR）血液通过上下腔静脉回流到右心房。

VR取决于平均循环充盈压（Pms）和右房压之间的梯度，大致接近于CVP。任何能够影响回流阻力（RVR）的因素都可能影响VR，如腹水。

VR可以通过以下方程式计算：

VR=(Pms-CVP)/RVR

静脉循环包含约70％的总血容量，分为压力性容量和非压力性容量。压力性容量为Pms的主要决定因素，并且直接影响到VR和CO。非压力性容量可以通过额外的容量扩张（即液体快速输注）或者使用血管加压药物收缩静脉而转变成压力性容量。作为这些关系的结果，如果增加Pms程度超过CVP，静脉液体输注仅能增加VR和CO。除了VR和CO，器官血流依赖于灌注压。灌注压由MAP减去CVP决定。在正常情况下，在很宽的血压范围内人体的自动调节机制保持恒定的器官血流量。然而，当病人低血压、自动调节失败，器官血流更加依赖CVP。这些关键点强调为什么静脉输液管理会很困难。为了液体负荷增加VR，Pms必须增加比CVP多。如果静脉液体输注Pms和CVP增加一致，VR和CO保持不变。如果CVP增加超过Pms，VR减少，器官灌注压恶化，静脉充血，接着发生器官损害。

3   内皮的多糖   -蛋白质复合物（糖萼）    

血管内皮在维持液液体平衡中发挥关键作用，而且它的功能对理解严重脓毒症和脓毒性休克患者液体管理的重要性非常必要。传统观点认为液体在毛细血管动脉末端滤过和在静脉系统重吸收，晶体和胶体渗透压决定了滤过和重吸收。近些年来，内皮的多糖-蛋白质复合物层（EGL）的发现纠正了传统观点。EGL由位于血管内皮的膜结合蛋白多聚糖和糖蛋白组成。EGL有许多功能，包括通过限制组织水肿调节血管通透性，通过预防白细胞和细胞因子粘附对炎症起调节作用。研究显示EGL承载了高达25％的血管内液体容量。脓毒症损害了EGL，导致血管完整性缺失，毛细血管渗漏，血管扩张及血容量不足。此外，过多的容量负荷会导致利尿钠肽的释放，这已被证明能够造成EGL脱落，进一步促使间质水肿和抑制淋巴回流。

4  脓毒性休克的血流动力学不稳定性

为了充分理解脓毒症液体复苏的目标，我们有必要先了解脓毒症的病理生理。脓毒症最近被定义为“由机体对感染的反应失调而引起的危及生命的脏器功能障碍”。脓毒性休克被定义为尽管有足够的液体复苏，但仍然需要血管收缩药物维持MAP不低于65mmHg，并且乳酸水平仍高于2mmol／L。虽然脱水可能伴随脓毒性休克，但并不是导致血流动力学不稳定的主要因素。引起脓毒性休克患者血流动力学不稳定的主要机制包括全身血管扩张，血管通透性增加和心肌功能抑制。

脓毒性休克时，EGL和血管内皮炎症损伤，失去调节微血管血流的能力，结果导致动脉和静脉扩张，从而引起血流分布不均匀。一氧化氮和前列环素的释放与血管舒张的发生机制有关联。动脉血管扩张导致低血压，而静脉扩张增加了非压力容量和降低了VR。此外，内皮和EGL损伤导致凝血级联反应、白细胞粘附、血小板聚集、降低红细胞变形性、破坏细胞间的连接、改变细胞间信号以及组织水肿。所有这些过程都可以减少氧气扩散到细胞线粒体，增加代谢废物的积累。这些病理变化详见图2。

脓毒症微循环功能障碍。脓毒症微循环在炎症状态下经历功能和结构的改变，可能在器官功能障碍中起关键作用。改变包括扩张小动脉，微血管血栓形成，小静脉中白细胞粘附增加，并增加血管通透性。这些变化导致微循环血流量和组织灌注损伤，最终导致器官衰竭。

除了病理性的血管扩张和内皮损伤，心肌功能障碍已被证明是脓毒性休克患者的一种常见现象。高达50％的脓毒性休克患者左室收缩功能不全。而且，高达62％的患者左室舒张功能障碍，而多达31％的患者存在右室功能不全。舒张功能障碍的特点是左室僵硬，顺应性降低，引起充盈和SV损伤，已被证实与脓毒性休克死亡率增加相关。舒张功能不全时，过多的液体输注不可避免地会导致肺水肿、肺动脉高压、右室功能障碍和CO减少。因此，在这些患者中，适当的前负荷，维持窦性心律，以及避免心动过速对左室充盈最大化和增加SV至关重要。

4.1 复苏的阶段 

由于严重脓毒症和脓毒性休克血流动力学变化的机制比较复杂，因此很难推荐适用于所有情况的液体复苏方案。关键是，严重脓毒症和脓毒性休克患者可以存在一系列的疾病并且对液体疗法的需求每位患者可能会有所不同。最新的循环休克的概念模型已公布，即识别复苏的4个阶段：急救、优化、稳定和减退（详见图3和表1）。液体治疗目标依赖于病人表现的疾病阶段。一般情况下，患者营救或优化阶段在急诊室完成，而稳定和减退阶段通常在住院间。

4.2 营救阶段 

营救阶段代表最初几分钟到几小时的复苏，其特征是深休克、低血压和组织灌注损伤。快速的液体补充需要预防心血管系统崩溃和患者死亡。脓毒症复苏最佳MAP尚未有定论。当前的指南推荐静脉输液管理的MAP目标是65mmHg。最近的一项试验并未发现，脓毒症休克患者液体复苏MAP达到80-85mmHg与MAP目标60-65mmHg之间生存率存在差异。值得注意的是，MAP目标值较高的脓毒症患者中新发房颤比例更高。在有慢性高血压病史的脓毒症患者中，随机选择高MAP目标的患者需要肾脏替代治疗（RRT）的比率较低。然而，这一发现与死亡率的改善并不相关。

因为微循环紊乱是脓毒症最常见现象，所以针对微循环复苏的方法是比较有吸引力的。更重要的是，微循环灌注受血流调节，而不是动脉血压。尽管MAP高于65mmHg时，微循环障碍仍可能存在。目前，微循环指导性复苏仍是主要研究方向。尽管大多数急诊科患者处于液体复苏的营救阶段，但如果病人在急诊科有较长时间的停留，医生熟悉复苏后续阶段仍然非常重要。

4.3 优化阶段 

液体复苏优化阶段的特点是仔细评估血管内容量状态和做出是否需要进一步体液输注的决策。对于某些患者而言，在此阶段需要滴定血管活性药物。复苏的最佳终点仍存在争议。尽管如此，额外的IVF管理应该根据检测液体反应性和容量负荷试验的结果来决定。后续将详细讨论容量负荷试验和液体反应性。

4.4 稳定阶段 

液体复苏的稳定阶段的目标是维持血管内液体容量，补充持续的液体丢失，支持治疗器官功能障碍，及避免不必要和滥用静脉输液引起的医源性危害。

4.5 减退阶段 

液体复苏的减退阶段特征在于器官功能恢复、脱离机械通气和血管升压药的支持。此时，使用利尿剂或RRT（即超滤）主动排出复苏的前一阶段累积的过多液体。此阶段的治疗目标是实现整体的液体负平衡。

5  液体的选择

在过去，选择哪种液体给予严重脓毒症或脓毒症休克患者很大程度上是基于地理、营销、可用性、成本和甚至医生培训类型（内科vs外科）。液体种类主要分为晶体和胶体溶液。晶体液进一步分为不平衡和平衡溶液，而胶体溶液主要包括白蛋白、右旋糖酐和羟乙基淀粉溶液。常用晶体溶液的成分列于表2。

考虑到液体溶液对患者酸碱状态的影响非常重要。最终的酸碱平衡由IVF的强离子差（SID）、非挥发性弱酸浓度和动脉二氧化碳浓度决定。其中，SID是酸碱平衡最重要的决定因素。SID是根据强阳离子（如Na+,K+,Ca2+,Mg2+)和强阴离子（如氯，乳酸，酮酸）之间的差异计算得来。细胞外液的正常SID约为40mEq／L。

5.1 生理盐水（normal saline，NS）

北美地区最常用的液体是0.9％NS。注意0.9％NS并不是真正的生理溶液，而是包含154mEq／L的Na＋和154mEq／L CI＋的氯化物。因此，0.9％NS的SID是0。因此，大容量的0.9％NS可以产生高氯性代谢性酸中毒。此外，0.9％NS中超生理浓度的氯化物对肾脏、内脏、循环、肺和凝血系统都有副作用。Shaw等通过对109000多名患者的回顾性研究显示，接受高氯离子浓度液体输注的全身炎症反应综合症患者中，氯化物负荷与患者院内死亡率增高有关。结合其他观察性研究显示，许多急诊和重症监护室医生已经减少使用0.9％NS，而更倾向于使用平衡的液体溶液。

5.2 平衡液 

与0.9％NS相比较，平衡液（即血浆电解液，乳酸林格液，Hartmann＇s液）对酸碱平衡的影响更小。许多平衡液的SID更接近于血浆。而且，平衡液中的氯离子浓度明显低于0.9％NS。这些平衡液中的有机阴离子（如乳酸，乙酸，葡萄糖酸，柠檬酸）作为产生碳酸氢盐的缓冲液区。平衡液还含有不同浓度的阳离子（如K＋，Ca2+)，这些阳离子的生理益处尚不清楚。

最近的试验研究提示对脓毒症使用平衡液进行液体复苏可能优于0.9％NS。最近发表的一项前瞻性随机试验比较了平衡液（血浆电解质溶液）与NS对ICU患者的影响。此项将近2300例患者的大型研究中，研究人员试图观察不同液体对危重病患者肾脏并发症的影响。结果显示，两种液体发生AKI的患者比例没有差异，而且，对接受平衡液和NS在RRT，机械通气需求，ICU／住院停留天数或住院死亡率方面没有显著差异。

目前还没有完全平衡的晶体溶液。尽管如此，脓毒性休克／严重脓毒症患者使用0.9％NS复苏时必须考虑到潜在的副作用。虽然目前的证据仅来自于观察性研究，但是对脓毒症复苏中平衡液可能优于NS。

5.3 胶体液 

目前脓毒性休克和严重脓毒症的管理指南建议对持续需要大量晶体液维持MAP的患者考虑输入白蛋白。这个建议主要基于SAFE（NS vs白蛋白液体评估）研究的亚组分析，严重脓毒症患者分别接受4％白蛋白溶液与0.9％NS的患者相比较死亡率较低。最近的一项研究显示，1800多例脓毒性休克或严重脓毒症患者随机分为单纯晶体补液组或20％白蛋白复合晶体补液组，两组之间死亡率并没有差异。然而，此项研究的目的是纠正低蛋白血症，而并不是使用高张性白蛋白溶液进行复苏。基于最近的研究，白蛋白不应该是急诊严重脓毒症／脓毒症性休克患者常规复苏的一部分。

羟乙基淀粉溶液（HES）仍然在世界各地每年用于数百万患者。HES溶液的特征在于分子量和羟乙基化程度。新一代HES溶液使用较低分子量和较低替代率的分子。尽管新一代HES溶液的普及使用，近些年的大量研究显示使用这些液体复苏患者的死亡率增加，而且RRT的需求更高。许多重症监护医师认为HES溶液不应该继续用于危重病患者。

6   液体管理策略    

6.1 经验性液体负荷 

经验性的液体负荷是给予预定的液体容量以确保充分的器官灌注。难治性低血压被定义为经过20～30ml／kg液体量治疗后，收缩压仍低于90mmHg。基于EGDT试验，拯救脓毒症运动指南推荐严重脓毒症／脓毒症性休克患者初始30ml／kg晶体负荷。在近期评估EGDT的3项研究中，患者在研究入组前平均接受了30～35ml／kg的经验性液体负荷。请注意，建议给予30ml／kg作为初始液体负荷是基于有限的证据。最好的做法是个体化的液体治疗和给予足够的液体容量来纠正低血容量。

6.2 液体反应性 

液体反应性定义为前负荷储备的状态，其中，VR增加使CO增加，对应于Frank Starling 曲线的上升部分。前负荷的增加使SV和CO增加约15％，表明患者有液体反应性，并能够耐受额外的液体给予。如果SV和CO的改变低于10％～15％，则说明患者不太可能受益于额外的液体给予，在这些患者中，急救医生应考虑使用血管加压药实现复苏目标。

然而，只有50％的危重成人患者有液体反应性。体格检查结果已被证明并不能很好地反应液体反应性。由于身体检查和传统的生命体征监测的限制，许多方法和设备已被开发以更好地评估液体反应性。这些方法和设备可以分为侵入性和非侵入性的技术，并可产生静态或动态的测量结果。静态测量间歇性测量液体的反应，而动态测量则连续性测量。两种传统的静态测量液体反应性方法是CVP和通过肺动脉导管获得肺动脉楔压（PAOP）。重要的是，CVP和PAOP并不能准确地测量液体的反应性，不应该应用于大多数的危重患者。此外，最近的3项脓毒症EGDT试验中，常规治疗与使用cvp指导液体管理结果并无差别。液体反应性的动态指标已被证明优于静态测量。目前评估液体反应性的动态指标见表3。

6.3 容量负荷试验 

为了准确测量液体的反应性，必须对循环系统进行测试。这个测试可以是容量负荷试验或被动抬腿实验（PLR）。与经验性液体负荷对比（前面所述），容量负荷试验的特点是小容量的液体联合客观的血流动力学监测。容量负荷试验评估液体的反应性可以防止过多的液体输入带来的危害。实行容量负荷试验前应先得到初始的血流动力学测量数据。接着在5-10分钟给予100-500ml晶体液。然后使用液体反应性的动态方法测量容量负荷的血流动力学反应。容量负荷表现出阳性反应的患者被认为是具有液体反应性。被动抬腿实验可以替代容量负荷试验。被动抬腿试验具有无创、可反复检查评估液体反应性而没有额外的容量给予。

7  液体复苏的不良影响

过度的和不加区别的液体输注可以导致累积体液正平衡和对病人潜在的危害。在危重患者中，液体过负荷是指由增加液体输注和减少肾脏排出导致的身体水过量状态。由于前面描述过的脓毒症的发病机制，严重脓毒症和脓毒性休克患者易发生液体超负荷。传统意义上，晶体液输注后大约有三分之一的容量保留在血管内。而最近的证据表明，这一比例可能会低得多，只有5％的晶体输入量留在脓毒症患者的血管内。液体超负荷由于增加了静脉淤血，间质水肿和腹内压的增加导致肾外压缩可能会引起AKI。液体过负荷对其他器官系统的不利影响如图4所示。

8   总结    

液体疗法是严重脓毒症和脓毒性休克患者复苏和管理的基石。由于脓毒症复杂的病理生理过程以及复苏的不同阶段，使适合所有患者的液体复苏方法不切实际。在抢救阶段，早期的液体复苏是非常必要的，而在复苏的后期阶段液体管理应遵循用动态测量液体反应来指导。在现有文献的基础上，对大多数脓毒症患者而言，平衡晶体液可能优于0.9％NS。重要的是，要避免过于激进和不加区分的液体给予，因为整体液体正平衡与增加脓毒症患者的致病率和死亡率有关。

情  景

患者，男性，40岁，体重60Kg，术前诊断：急性肠梗阻，拟行急诊剖腹探查术。患者入院主诉上腹阵发性绞痛、呕吐8小时。腹痛阵发性加重，伴呕吐，尿少。

既往史：胆囊切除术后1年。

术前检查：胸片未见异常，腹透可见气液平面。血Na+146mmol/L,K+3.5mmol/L,HCO3-16mmol／L。

入室：血压90／60mmHg（去甲肾上腺素0.05μg／kg／min），心率120次／分，SpO290％，面罩吸氧，呼吸30／min；皮肤弹性下降、眼窝下陷。面色潮红；双肺呼吸音清；腹胀，可见肠型，肠鸣音亢进，可听到气过水声；立即紧急抢救，麻醉选择全身麻醉，并快速建立有创动脉血压监测，患者入室自带右侧股静脉置管，采用快速顺序诱导，给予依托咪酯10mg，舒芬太尼15ug，咪达唑仑2mg，罗库溴铵40mg，紧急气管插管。插管前患者血压最低到约60／35mmHg，心率最高到180次／分，插管后血压回升后持续降低，心率保持不变，立即加快液体输注，静注去甲肾上腺素50ug，并加大去甲肾上腺素泵注剂量。外科医生紧急开腹，腹腔内见全小肠坏死并伴有恶臭。外科选择行全小肠切除术加胃造瘘术，术后送ICU，手术历时2小时，术中总共输注晶体液3000ml，20％白蛋白100ml，失血100ml，尿量100ml。

提  问

1．该患者麻醉过程中为什么出现血压下降，心率增快？

2．脓毒症患者早期复苏要点包括哪些？

3．该患者如何进行液体复苏以及如何选择血管活性药物？

情景解析

1．该患者术前诊断肠梗阻，且入室血压低心率快，考虑脓毒症休克引起的循环衰竭。脓毒症是通过以下两种机制引起低血压快心率：毛细血管通透性增加导致血管内总容量减少以及血管扩张导致张力性容量向非张力性容量转变。如果是毛细血管通透性增加导致血容量的丢失为主要原因，那么，液体复苏对恢复张力性容量和非张力性容量是需要的。相反，如果是血管扩张为主要机制，那么应用血管活性药物再结合恰当的液体复苏才是合理的。

2．参照2017年美国危重病医学年会发布的《拯救脓毒症运动：脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南（2016）》中内容，脓毒症早起复苏的要点包括以下几个方面：脓毒症及脓毒性休克是临床急症，我们推荐治疗与复苏应立即启动（BPS）。对脓毒症所致的低灌注进行液体复苏，需在前3小时内输注≥30ml／kg晶体液。在完成初始液体复苏后，需反复评估血流动力学状态，以指导下一步液体使用策略。若临床检查无法明确诊断，我们推荐实施进一步的血流动力学评估（例如评价心功能）以判断休克类型。尽可能使用动态的指标（而非静态指标）来预测液体反应性。对需使用血管收缩药的患者，我们推荐初始目标平均动脉压（MAP）为65mmHg。乳酸水平升高是组织低灌注的标志。我们建议使用乳酸水平指导复苏，以使乳酸恢复至正常水平。

3．对于该患者已经出现明确的脓毒症循环衰竭表现，推荐行补液试验，若患者血流动力学指标持续改善，则可继续进行液体输注。早期液体复苏及随后的血管容量补充中，应首选晶体液，可使用平衡液或生理盐水进行液体复苏。在早期复苏阶段及随后的血管内容量扩充阶段，当需要大量晶体液时，可以额外使用白蛋白。我们不建议使用羟乙基淀粉进行血管内容量扩充。

对于该患者目前情况推荐将去甲肾上腺素作为首选的血管活性药物，并可加用血管加压素（最大剂量0.03U／min）或肾上腺素，以达到目标平均动脉压；或者加用血管加压素（最大剂量0.03U／min）以降低去甲肾上腺素的使用剂量。仅在高选择性患者中，建议可使用多巴胺作为去甲肾上腺素的替代血管活性药物（例如，快速型心律失常低风险患者、绝对和相对心动过缓的患者），但不推荐将小剂量多巴胺作为肾脏保护药物使用（强推荐，高证据质量）。显然，本病例患者不应使用多巴胺作为升压药。如果经过充分液体负荷及使用血管活性药物后，若患者仍存在持续低灌注，可考虑使用多巴酚丁胺。

本文摘自：《围术期液体管理核心问题解析》