蔡念培等人首次发现，p53蛋白还能调控学习、记忆和社交能力

2023-10-07 20:52

一项最新研究首次发现，p53蛋白还与自闭症样行为直接相关。

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

自1979年被发现以来，p53基因（TP53）一直是肿瘤学研究的焦点之一。在Pubmed数据库中用p53为关键词搜索，可以找到超过十万篇文献。

在多种肿瘤中，p53是一个拥有广泛而强大功能的抑癌基因，被誉为“基因组守护者”。p53会响应细胞中的各种应激源（例如DNA损伤）而被激活。p53的激活会促进DNA修复，或促进异常的细胞受控死亡，从而阻止癌症的发生和发展。因此，p53基因突变在许多癌症中非常常见，约一半的癌症患者携带了p53基因突变。p53基因的突变是癌症发生、发展、治疗耐药性和预后不良的重要驱动力。

而一项最新研究首次发现，p53蛋白还与自闭症样行为直接相关。

2023年9月28日，伊利诺伊大学香槟分校蔡念培团队在 Molecular Psychiatry 期刊发表了题为： Tumor suppressor p53 modulates activity-dependent synapse strengthening, autism-like behavior and hippocampus-dependent learning 的研究论文。

该研究发现， p53蛋白对于调节小鼠的社交能力、重复行为和海马体相关的学习和记忆至关重要，阐明了编码p53蛋白的TP53基因与自闭症等神经发育和精神疾病之间的关系。

突触增强是多种行为形式的基础，依赖于多种活性依赖性转录因子的调控，以协调维持突触传递所需的基因表达。而这项最新研究显示，肿瘤抑制因子p53是参与这一过程的一个新的转录因子。

研究团队首先发现，在培养的原代神经元中，p53可以通过化学诱导的长时程增强（cLTP）而升高。通过敲除神经元中的p53，研究团队进一步发现p53是cLTP诱导的AMPA受体（AMPAR）表面的GluA1和GluA2亚基升高所必需的。AMPA受体介导中枢神经系统快速兴奋性突触传递，其在突触后膜的动态表达与长时程增强（LTP）、长时程抑制（LTD）的诱发和维持有关，参与调节学习、记忆活动。

由于长时程增强（LTP）是行为背后的主要可塑性机制之一，研究团队采用前脑特异性p53敲低来评估p53在行为中的作用。研究结果表明，虽然在小鼠中敲除p53不会改变运动或焦虑样行为，但它会显著促进重复行为，并降低雌雄小鼠的社交能力。此外，敲除p53也会损害海马区长时程增强（LTP）和海马依赖的学习和记忆。

最重要的是，这些与学习相关的缺陷在雄性小鼠中比在雌性小鼠中更为明显，这表明p53在这些行为中具有性别特异性作用。利用RNA测序（RNAseq）鉴定海马区p53相关基因，研究团队发现敲低p53可上调或下调多个在突触可塑性和神经发育中具有已知功能的基因。

总的来说，这项研究表明p53是一种活性依赖性转录因子，介导AMPA受体的表面表达，允许海马突触可塑性，抑制自闭症样行为，促进海马依赖性学习和记忆。

论文链接 ：

https://www.nature.com/articles/s41380-023-02268-9

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p53,蔡念培,社交,蛋白,调控,癌症

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