一天4篇Cell，蔡立慧团队全面刷新阿尔茨海默病机制

撰文丨王聪

来源丨生物世界

2023年9月28日，Cell期刊同期发表了5篇阿尔茨海默病研究论文，其中4篇来自哈佛大学/麻省理工学院蔡立慧团队，这些研究共同展示了阿尔茨海默病中不同细胞类型在单细胞分辨率的基因组、表观基因组和转录组失调。这些论文还被选为了当期封面论文。

该封面以瓷砖的形式展示了大脑中脑细胞和基因组的组织系统结构，随着疾病的发展，基因组组织随着神经元退化和小胶质细胞激活而被侵蚀和打乱，反映了阿尔茨海默病对大脑细胞和分子景观的破坏性影响。

论文题目：Single-cell atlas reveals correlates of high cognitive function, dementia, and resilience to Alzheimer’s disease pathology

通讯作者：蔡立慧、Manolis Kellis

阿尔茨海默病（AD）是全球痴呆症最常见的原因，但认知障碍的分子和细胞机制仍然不为人所知。为了解决这个问题，该研究生成了老年人前额叶皮层的单细胞转录组图谱，覆盖了427名不同程度AD病理和认知障碍患者死后人脑样本中的230万个细胞。

这项研究分析确定了兴奋性神经元亚型之间共享的AD病理相关改变，揭示了兴奋性神经元和少突胶质细胞中凝聚素复合物和DNA损伤反应因子的协调增加，并发现了与高认知功能、痴呆和对AD病理的适应性相关的基因和通路。此外，该研究还确定了在AD中选择性损耗的生长抑素抑制神经元亚型，发现了两组不同的抑制神经元，它们在晚年保持高认知功能的个体中更为丰富，并发现了抑制性神经元和对AD病理的适应性之间的联系。

论文题目：Neuronal DNA double-strand breaks lead to genome structural variations and 3D genome disruption in neurodegeneration

通讯作者：蔡立慧、Manolis Kellis

神经元中持久的DNA双链断裂（DSB）是包括阿尔茨海默病（AD）在内的神经退行性疾病的早期病理标志，具有破坏基因组完整性的潜力。

该研究使用单核RNA-seq在阿尔茨海默病患者死后捐献的前额叶皮层样本中发现，AD中的兴奋性神经元富集了体细胞镶嵌基因融合，基因融合特别富集在具有DNA损伤修复和衰老基因特征的兴奋性神经元中。此外，在神经退行性疾病的CK-p25小鼠模型中，体细胞基因组结构变异和基因融合在存在DSB的神经元中富集。富集DSB的神经元还具有较高的凝聚素水平，伴随着与突触、神经元发育和组蛋白基因转录变化相一致的3D基因组组织的渐进性多尺度破坏。总之，该研究证明了神经元中DSB对基因组稳定性和3D基因组组织的破坏，是神经退行性疾病进展中的病理步骤。

论文题目：Human microglial state dynamics in Alzheimer’s disease progression

通讯作者：Manolis Kellis、蔡立慧

小胶质细胞状态改变会影响神经炎症、神经退行和疾病，但目前仍不清楚。该研究报告了443名人类受试者和不同阿尔茨海默病（AD）病理表型的194000个单核小胶质细胞转录组和表观基因组。

该研究注释了12个小胶质细胞转录状态，包括AD失调的稳态、炎症和脂质处理状态。鉴定了1542个AD差异表达基因，包括小胶质细胞状态特异性和疾病阶段特异性改变。通过整合表观基因组、转录组和基序信息，该研究推断了小胶质细胞状态的上游调节因子、基因调控网络、增强子基因链接和转录因子驱动的小胶质细胞状态转换。该研究还证明了研究中预测的稳态激活因子的异位表达诱导了人诱导多能干细胞（iPSC）来源的小胶质样细胞的稳态特征，而抑制炎症激活因子可以阻止炎症进展。

最后，该研究确定了AD风险基因在小胶质状态中的表达，以及AD进展过程中AD风险基因及其调节因子的差异表达。总之，该研究提供了小胶质状态的潜在见解，包括状态特异性和AD分期特异性的小胶质细胞的改变。

论文题目：Epigenomic dissection of Alzheimer’s disease pinpoints causal variants and reveals epigenome erosion

通讯作者：Manolis Kellis、蔡立慧

最近的一些研究已经确定了数十个与阿尔茨海默病（AD）风险相关的非编码基因座，但它们的机制和AD转录调控回路仍不清楚。

在这项研究中，研究团队对来自92名AD患者和无AD者的前额叶皮层的850000个细胞核表观基因组和转录组图谱进行了分析，以构建大脑调控组图谱，包括表观基因组图谱、转录调节因子、共可及模块和细胞类型特异性的peak-to-gene链接。该研究开发了多模态整合和使用peak-to-gene链接检测调控模块的方法。发现了AD风险基因座富集在小胶质细胞增强子和特定转录因子中，包括SPI1、ELF2和RUNX1。研究团队检测到9628个细胞类型特异性的ATAC-QTL基因座，并与peak-to-gene链接整合，以优先考虑AD变异调控回路。

该研究报告了神经胶质细胞晚期AD和神经元早期AD中调控模块的差异可及性。引人注目的是，晚期AD大脑显示出全局表观基因组失调，表明表观基因组侵蚀和细胞身份丧失。

论文题目：Early Alzheimer’s disease pathology in human cortex involves transient cell states

通讯作者：Evan Z. Macosko

阿尔茨海默病（AD）的细胞扰动主要研究在人类尸检样本和模型生物体中。在这项研究中，研究团队从一个罕见的队列皮层活检中生成了一个单核图谱，该队列来自不同程度AD病理的活体个体。接下来，研究团队进行了系统性的跨疾病和跨物种整合分析，以确定一组特异于早期AD病理的细胞状态。该研究发现并命名了一种变化——早期皮层淀粉样蛋白反应，在神经元中显著出现。该研究还发现了兴奋性神经元丧失之前的过渡性过度活跃状态，并在独立的活检标本上通过急性切片生理学证实了这一点。随着AD病理的增加，过度表达神经炎症相关过程的小胶质细胞也扩大了。最后，在这早期过度活跃阶段，少突胶质细胞和锥体神经元都上调了与β-淀粉样蛋白产生和加工相关的基因。

总的来说，这项整合分析为在AD发病早期靶向回路功能障碍、神经炎症和淀粉样蛋白产生提供了一种组织框架。