Cell子刊：这种tRF，是糖尿病并发症的治疗新靶点

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文

 糖尿病是一种以高血糖和葡萄糖不耐受为特征的代谢性疾病。糖尿病发病率很高，前世界有超过4亿人患病。长期高血糖可导致一系列身体系统严重损失，特别是血管和神经。糖尿病血管病变被认为是导致终末期肾功能衰竭、失明和动脉粥样硬化的主要原因，也是糖尿病患者致残和死亡的主要原因。此外，约50%的糖尿病患者存在明显的神经病变，表现为感觉神经元、运动神经元和自主神经系统严重损伤。因此，糖尿病的发病机制不仅与血管功能障碍有关，还与神经退行性病变有关。 目前，糖尿病及其并发症的治疗方法包括饮食控制、体育锻炼、戒烟和并发症药物治疗。然而，这些方法并不能完全逆转或阻止代谢记忆导致的血管病变和神经退行性病变的进展。因此，进一步了解导致血管病变和神经病变的机制，有助于开发新的糖尿病预防和治疗靶点。 2023年9月26日，复旦大学颜标教授等在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：Hyperglycemia-regulated tRNA-derived fragment tRF-3001a propels neurovascular dysfunction in diabetic mice 的研究论文。 该研究发现，一种转运RNA衍生片段（tRF）—— tRF-3001a ，在糖尿病中显著高表达 ，并进一步证明了tRF-3001a是一种视网膜神经血管功能障碍调节剂，也是糖尿病血管病变和神经病变同时治疗的有希望的新靶点。  

表观遗传机制 可以在不改变DNA序列的情况下调控基因表达，并塑造和存储细胞的分子反应，以实现基因-环境相互作用。 糖尿病的发病机制受到环境因素的高度影响，如营养状况、生长因子和氧化应激，这些因素会导致表观遗传机制的失调。 小非编码RNA是一类重要的参与基因调控网络的表观遗传调控因子，包括miRNA、piRNA、小核仁RNA（snoRNA）以及转运RNA衍生片段（tRF）。其中，tRF是一类在病理条件下核糖核酸酶切割产生的前体或成熟转运RNA的13-48nt产物。 tRF涉及多个生物过程，例如基因表达、蛋白质合成和RNA加工。tRF的失调涉及癌症、代谢障碍和神经系统疾病的发病机制。因此，tRF被认为是人类疾病有前途的诊断标志物和治疗靶点。但很少有研究调查tRF在糖尿病血管病变和神经病变过程中的作用。 视网膜 是中枢神经系统的延伸，也是高血糖损伤最常见的部位。 糖尿病视网膜病变 （Diabetic Retinopathy，DR） 是导致工作年龄人群视力障碍的主要原因。DR一般被认为是糖尿病的微血管并发症，其诊断高度依赖于血管病变的检测。但仍有相当比例的DR患者视力没有明显改善，实际上，DR的发病机制还伴有视网膜神经退行性病变。 之前有研究显示，视网膜神经变性有时发生在视网膜血管病变之前。因此，人们逐渐认识到，DR是一种既影响视网膜血管细胞又影响神经元细胞的神经血管疾病。 神经血管单元 （NVU） 由血管细胞、胶质细胞和神经元组成。NVU中的所有组成细胞都紧密相连，并在代谢应激后控制着眼结构和功能的完整性。NVU损伤已成为DR中的重要事件。然而，NVU损伤的机制尚未完全阐明。 在这项研究中，研究团队探索了tRF-3001a在糖尿病诱导的视网膜神经血管功能障碍中的作用。tRF-3001a是一个序列为5'-ATCCCACCGCTGCCACCA-3'的转运RNA衍生片段（tRF）。 该研究发现，在糖尿病情况下，tRF-3001a表达水平显著上调，而降低tRF-3001a的表达可减轻视网膜血管功能障碍，抑制视网膜神经退行性病变。研究团队进一步揭示了作用机制，tRF-3001a通过miRNA样机制调控视网膜神经血管功能障碍。此外，该研究还发现，临床上，DR患者房水样本中tRF-3001a表达水平上调。 具体来说，tRF-3001a的下调抑制Muller细胞活化，抑制内皮血管生成作用，保护高血糖诱导的视网膜神经节细胞损伤。此外，tRF-3001a的下调可缓解链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠和db/db糖尿病小鼠的视网膜血管功能障碍，抑制视网膜反应性胶质瘤，促进视网膜神经节细胞存活，保持视觉功能和视觉引导行为。从机制上讲，tRF-3001a通过靶向GSK3B的miRNA样机制调节神经血管功能障碍。在临床上，DR患者房水样本中tRF-3001a表达上调。tRF-3001a下调抑制DR诱导的体外人视网膜血管内皮细胞和Muller细胞功能障碍以及DR诱导的C57BL/6J小鼠视网膜神经血管功能障碍。因此，靶向tRF-3001a介导的信号是同时治疗糖尿病血管病变和神经病变的一种很有前景的策略。  

因此，这项研究提示我们，tRF-3001a是一种视网膜神经血管功能障碍调节剂，也是糖尿病血管病变和神经病变同时治疗的有希望的靶点。 

 论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101209 

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