国内外多款TIL产品主攻实体瘤领域！黑色素瘤，宫颈癌都害怕！

肿瘤浸润淋巴细胞，英文名称“TILS”,是一种免疫细胞。在我们的体内淋巴细胞和白细胞是免疫系统的重要组成部分。由T细胞和B细胞组成的淋巴细胞俗称“巡逻队”，经常在体内巡逻，识别一些在体内“不该出现”的细胞，包括“癌细胞”。

随着时间的推移，在“癌细胞”也无法永远藏匿，淋巴细胞会识别出这些细胞的异常，从而进行“杀瘤机制”，并渗透到肿瘤中，这些细胞就被称为“肿瘤浸润淋巴细胞”。

简单说，肿瘤浸润淋巴细胞就是深入肿瘤组织中的“间谍”，主要包括活化的T细胞和其他免疫细胞比如B细胞和NK细胞。在驻扎肿瘤细胞的过程中，等待时机，伺机而动。

从上文中对TILS的介绍我们也不难看出来，TILS来自于肿瘤。“在瘤子里混过的免疫细胞”，见过更多的癌细胞（可以识别癌细胞上的许多特异性的抗原），我们也不需要想其他办法让他们靶向肿瘤，所以这也是TILS细胞的一个“天然的优势”。

想要成功使用TILS,必须帮助它们克服“肿瘤微环境”中的障碍，从而有效消除癌症。

免疫小提示

肿瘤微环境（Tumor micro-environment, TME）是指肿瘤细胞存在的周围微环境，包括周围的血管、免疫细胞、成纤维细胞、骨髓源性炎性细胞、各种信号分子和细胞外基质（ECM）。

主要通过两种方式

1.扩增TILS

2.用某些特性改造TILS

通过扩增TILS，为患者提供一支更大的免疫细胞大军，这些免疫细胞被“训练”来识别和攻击“癌细胞”。

也是“量身定制”的一款细胞免疫疗法。

所以接下来我们来看看TILS的治疗流程。

1.通过手术切除进行“肿瘤活检”;

2.在临床实验室中对肿瘤组织进行分离TILS;

3.在实验室对TILS进行分离和改造（大约需要一个月的时间）

4.当TILS制备好后，患者进行短期的化疗方案，让身体做好准备。

5.患者输注TILS细胞，就如同血液输注一样。一旦输注，TILS就进入肿瘤组织开始“工作”。

6.患者会接受一些免疫调节疗法，如白细胞介素2（IL-2），以刺激TIL活性。

7.住院观察，监测治疗的不良反应。

在我们了解TILS之后，来看看它的获批情况，据免疫管家获悉，lifileucel有望在明年上市！

1.lifileucel 在美国提出了生物制剂许可申请，2019年获得了美国FDA的突破性治疗药物认证。

2.2023年5月26日，Iovance Biotherapeutics公司宣布FDA已经受理了其用于晚期黑色素瘤患者治疗的Lifileucel（LN-144） 生物制品许可申请，并授予lifileucel 的优先审评资格，TILS疗法Lifileucel（LN-144）有望成为全球首款治疗实体瘤的免疫细胞疗法！

lifileucel的的上市之路可谓是“一波三折”，由于FDA（美国食品药品监督管理局）资源紧张的原因推迟了lifileucel的优先审查，与此同时在今年9月Iovance 公司将《处方药使用费法案》（PDUFA）进行优先审查的行动日期已从2023年11月25日推迟到2024年2月24日。公司继续补充，FDA正在与公司进行合作，以加快审查，争取提前批准日期。

市场很看好这一消息，Iovance的股票在盘前交易中上涨了15%以上。该公司市值为11.6亿美元。

相信在不久的将来我们会等到lifileucel（一种TILS疗法）的获批上市！那么接下来我们来TILS细胞疗法在实体瘤（宫颈癌，黑色素瘤等）有哪些不菲战绩呢。

黑色素瘤

楼上中我们讲道lifileucel（一种TILS疗法）的 生物制品许可申请（BLA）是基于一项II期的C-144-01 的临床试验数据，此项研究中纳入了153名晚期黑色素瘤患者，这些患者都是在通过在免疫检查点抑制剂（ICI）治疗或者靶向治疗后进展后的患者。

此项研究结果也令我们比较振奋的。在153例患者当中，客观缓解率（ORR）为31.4%,其中有8位患者完全缓解（CR）,40位患者部分缓解(PR).中位研究随访27.6个月时未达到中位反应持续时间，41.7%的反应维持≥18个月。

宫颈癌

2019年Iovance公司国食品药品监督管理局已授予该疗法突破性治疗指定，LN-145用于治疗化疗后或化疗后疾病进展的复发性、转移性或持续性宫颈癌症患者。

此项获批是基于第二阶段innovaTIL-04（C-145-04）试验的数据，此项数据也结果也在2019年6月在ASCO年会上公布。会议前发布的摘要数据显示，在晚期癌症患者中，TILS治疗的总有效率（ORR）为44%。

此项研究共有27名可评估患者。平均年龄为47岁，输注TILS细胞的平均数量为28 x10^9，患者接受的IL-2剂量中位数为6剂。

结果显示: 44%(n=12)的(ORR)客观缓解率包括1个完全应答、9个部分应答和2个未确认的部分应答，疾病控制率89%。在3.5个月的中位随访中，12名有反应的患者中有11人保持了反应

晚期宫颈癌二线化疗或免疫治疗的ORR范围在 4%至14%之间。现在TILS在一些患者中显示出持久的反应，研究人员希望这种治疗能够实现长期疾病控制的承诺。

接下来免疫管家小编介绍一下关于TILS疗法关于结肠癌和乳腺癌的成功的个人案例，癌友们可以参考。

03年的Judy不幸罹患乳腺癌在进行了乳腺切除术、化疗和激素治疗后，很成功但是癌症在10年后的一天癌症复发了，她被诊断为IV期乳腺癌。但是她并没有放弃，她遍寻良策，终于在2015年美国国家癌症研究所（NCI）的一项临床试验找到了方法。研究人员正在测试一种全新的过继细胞疗法，是一种从肿瘤组织中提取免疫细胞来应对癌细胞的繁殖。全称为肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TILS）,研究人员将从Judy体内切除了部分肿瘤，在肿瘤组织中分离出了T细胞（一种免疫细胞）后在体外进行扩增培养，再将激活的900亿的免疫细胞回输到患者体内。这一支浩浩荡荡的大部队进入了Judy体内，上阵杀癌都有了底气。倚仗人数的优势，取得了压倒性的胜利！

在经过治疗的10天之内Judy说“她明显感受到了自己身体的变化，比如她的肿瘤开始缩小”，她觉得这是一个积极的信号，果不其然，在22个月之后（近乎两年），胸腔内的肿瘤完全消失了。

Judy的案例也发表在了国际顶级期刊《Nature》上，一经发表轰动全球，TILS也逐渐进入了人们的视野当中了。

后续：Judy成为全国乳腺癌联盟的倡导者，鼓励更多病友战胜癌症。据悉，Judy以自己的案例为例鼓励着更多癌友患者们重拾信心，并成为了全国乳腺癌联盟的倡导者。2020年Judy Perkins参加圣安东尼奥乳腺癌研讨会。

2013年，来自美国的Ryan不幸被诊断出结肠癌，她并没有放弃，积极地配合医生进行了化疗和放疗，但是结果并没有给她带来“惊喜”。

随着时间的流逝，Ryan的病情不断复发，肿瘤已经侵犯到她的肺部，在这危机存亡之际，医生告诉她可以去参加TILS（肿瘤浸润淋巴细胞）的“临床试验”尝试新的办法来治疗肿瘤，但是许多临床试验都将Ryan拒之门外，原因在于她的肿瘤不够大，无法成功提取TILS。Ryan备受打击，但是Ryan的性格如钢铁般坚硬，她坚信生命只有一次，只要有一点希望，她都不会放弃治疗的权利。

美国国家癌症研究所的Steven A. Rosenberg教授改变了她的命运，Ryan于2015年3月参加了这项研究。Ryan的肿瘤已经扩展到了7个了，在实验的过程中，研究人员在其中选取了免疫活性最高的TILS（肿瘤浸润淋巴细胞）来进行培养，最终培养出了1000亿个TILS来对抗纨绔的“癌细胞”，仗着人数的压倒性优势，Ryan在与癌症的这场斗争中取得了胜利。结果显示在接受治疗的9个月中，其中前6个肿瘤显著缩小，最后一名对治疗没有反应的肿瘤也被医生通过手术消之殆尽。据悉，现如今Ryan的体内已经检测不出任何癌细胞了，她又可以继续向美好的世界出发！

所以小编在这里告诉大家，罹患癌症先别着急难过，抓紧寻求最好的治疗方案才是最关键的步骤。Ryan的案例也被登上了全球知名杂志《新英格兰医学杂志》上。

总结

小编希望这篇文章能够在帮助到更多癌友患者们！上述关于TILS的案例可以让更多癌友患者们拾起信心！目前还有更多关于TILS的临床试验数据正在如火如荼的进行中。所以癌友患者们也不要灰心！罹患癌症是一件很苦恼的事情！始料不及的变故总是不请自来，让我们不知道如何招架，但是生病是一个事实存在的事情，去纠结也是徒劳无功。而想办法去改变，去不断寻求治疗的机会才是良策！随着医学技术的不断发展，许多前沿的治疗方式蓄势待发，在抗癌这条路上，不仅仅只有“我们”还有全球的医务工作者，科学家在不断努力！所以我们也不要轻言放弃！只要我们坚持下去，一定会看到“希望”的光！

参考文献：FDA Grants LN-145 Breakthrough Designation for Cervical Cancer (onclive.com)

Adoptive immunotherapy for cancer: building on success | Nature Reviews Immunology

Efficacy and safety of lifileucel, a one-time autologous tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) cell therapy, in patients with advanced melanoma after progression on immune checkpoint inhibitors and targeted therapies: pooled analysis of consecutive cohorts of the C-144-01 study - PubMed (nih.gov)

Lifileucel, a Tumor-Infiltrating Lymphocyte Therapy, in Metastatic Melanoma | Journal of Clinical Oncology (ascopubs.org)

What is tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) therapy? | MD Anderson Cancer Center

图片均获版权

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