全球新药进展早知道9.27

药物研发进展

1.派格生物长效GLP-1受体激动剂维派那肽注射液申报上市

9月26日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，派格生物（PEGBIO）递交了1类新药维派那肽注射液的上市申请，并获得受理。公开资料显示，这是派格生物自主研发的新一代长效GLP-1受体激动剂，可一周一次给药，本次上市申请适应症为：用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是肠道细胞分泌的一种多肽类激素，它通过与GLP-1受体相结合，刺激胰岛素的分泌，并且抑制胰高血糖素的分泌，从而促进葡萄糖的新陈代谢。同时它还能够能延缓胃排空和抑制食欲。因此，GLP-1被认为是治疗肥胖症和2型糖尿病的有力靶点。根据派格生物新闻稿，维派那肽注射液是一款长效GLP-1受体激动剂，在中国/美国已完成4项1期、2项2期、2项3期临床研究，结果显示良好疗效及安全性。此外，维派那肽注射液还具备无需滴定、每周一次、一次性预填充自动注射笔皮下给药等优势，显著改善患者用药依从性与生活质量。在今年7月份召开的第83届美国糖尿病协会（ADA）年会上，派格生物以壁报形式发布了维派那肽注射液3期单药治疗结果。试验结果显示，维派那肽注射液具备高效、强效降糖的特点，24周数据显著优于安慰剂组；4周治疗即显著降低空腹和餐后血糖，口服葡萄糖耐量试验（OGTT）血糖曲线下面积大幅度降低，至第52周无反弹且降糖效果较24周更优。除了显著的降糖效果外，维派那肽注射液减重效果随着患者的体重增加而增大，在BMI>32患者中，52周平均降低4.77kg，并符合指南所倡导的个体化体重管理的措施。此外，维派那肽注射液安全性良好，不良事件大多轻微且短暂，恶心和呕吐发生率分别为8%及5.1%，无2级及以上低血糖发生。

2.度普利尤单抗新适应症获FDA优先审评，治疗1至11岁EoE患儿

9月26日，再生元发布公告称，FDA已接受Dupixent（度普利尤单抗）用于1至11岁EoE（嗜酸性粒细胞性食管炎）患者的补充生物制剂许可申请（sBLA），并授予其优先审评资格，PDUFA日期为2024年1月31日。EoE是一种慢性炎症性疾病，会损害食道而阻止其正常工作。在儿童中，EoE的常见症状包括胃酸反流、呕吐、腹部不适、吞咽困难和生长迟缓。这些症状会影响生长发育，并可能导致与食物有关的恐惧和焦虑。Dupixent由赛诺菲和再生元联合开发，是一款抗IL-4/IL-13单抗，能选择性抑制关键信号通路IL-4和IL-13，阻断Th2型炎症通路，降低Th2型炎症的病理性反应，从而治疗Th2型炎症相关疾病。截至目前，Dupixent已在全球范围内获批用于治疗结节性痒疹、特异性皮炎、哮喘、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉以及嗜酸性粒细胞性食管炎。2022年5月，Dupixent获FDA批准用于治疗12岁及以上、体重≥40Kg的EoE患者，是美国首款且唯一一款用于治疗EoE的药物。本次sBLA主要是基于III期EoE KIDS研究（Part A和Part B）的积极结果。Part A主要终点为16周时达到组织学疾病缓解的患者比例，102例1至11岁EoE儿童被随机分配接受Dupixent治疗，采用了基于体重的较高剂量（n=37）或较低剂量（n=31）方案或安慰剂（n=34）。结果显示，在16周时，68%服用较高剂量的儿童和58%服用较低剂量的患者达到了显著组织学疾病缓解的主要终点，而安慰剂组为3%（p＜0.0001）。Part B为积极治疗延长期，结果显示Dupixent能够维持52周组织学疾病缓解。

3.一线治疗黑色素瘤！君实生物抗PD-1单抗3期临床达主要终点

9月25日，君实生物宣布公司自主研发的抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗对比达卡巴嗪一线治疗不可切除或转移性黑色素瘤的随机、对照、多中心3期临床研究（MELATORCH研究）的主要研究终点无进展生存期（PFS，基于独立影像评估）达到方案预设的优效边界。君实生物计划将于近期向监管部门递交该新适应症的上市申请。黑色素瘤是恶性程度最高的皮肤癌类型，2020年全球新发病例约32.5万，死亡病例约5.7万。黑色素瘤在中国相对少见，但病死率高（2017年新发病例约1.6万，而死亡病例达到0.5万），发病率也在逐年增加。此外，欧美国家和地区的黑色素瘤患者的疾病亚型以皮肤型为主（约占90%），而中国患者以肢端型和黏膜型为主（约占70~80%），因此两者在发病机制、肿瘤生物学行为、治疗方法和预后等方面差异较大。近年来，免疫检查点抑制剂在黑色素瘤治疗上已取得巨大成功，并在欧美国家和地区获批用于黑色素瘤的晚期一线和晚期二线及以上治疗以及辅助治疗。然而，截至目前中国仅有抗PD-1单抗获批用于晚期黑色素瘤二线及以上治疗，而晚期一线治疗仍以传统化疗或靶向治疗（仅适用于携带BRAF V600突变患者）为主。因此，晚期黑色素瘤患者对于一线免疫治疗的临床需求迫切。MELATORCH研究是一项多中心、随机、开放、阳性药对照的3期临床研究，旨在比较特瑞普利单抗与达卡巴嗪一线治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者的有效性和安全性。研究结果表明，相较于达卡巴嗪，特瑞普利单抗一线治疗不可切除或转移性黑色素瘤可显著延长患者的PFS。

4.甫康药业PI3K β/δ双重抑制剂获FDA批准进入全球2期临床

近日，甫康（上海）健康科技有限责任公司（Convalife Pharmaceuticals，下简称“甫康药业”）宣布，其开发的1类新药、PI3K β/δ双重抑制剂CVL237的2期临床试验申请（IND）获得美国FDA批准，适应症为PTEN基因缺失的晚期实体瘤。此前，该候选药已获得FDA批准开展用于治疗复发/难治性淋巴瘤患者的1期临床试验。随着本次临床试验获批，甫康药业即将在中国和全球开展CVL237针对PTEN缺失的晚期实体瘤的全球多中心临床试验。现有数据表明，PTEN基因缺失存在于多种癌症中，包括胶质母细胞瘤、前列腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、黑色素瘤和乳腺癌等等。根据文献报道，在高级别浆液性卵巢癌肿瘤中，超过30%表现为PTEN缺失。在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中，伴PTEN缺失肿瘤患者占比约为47%。在原发性散发性结直肠癌种中，PTEN缺失患者约占17%。今年4月，国际权威期刊Nature发表的一项研究表明，在PTEN缺失的情况下，通过抑制PI3Kβ可以直接杀伤肿瘤，同时还可导致STAT3信号的减少和免疫刺激分子的表达增加，从而促进抗肿瘤免疫反应。目前还没有针对PTEN基因缺失的靶向药物获批上市。根据甫康药业新闻稿介绍，CVL237是一款口服、强效和高选择性的PI3K β/δ双重抑制剂，可以通过抑制PI3Kβ引起抗肿瘤免疫，并与PD-1抑制剂等免疫疗法协同抑制肿瘤的生长。临床前研究显示，CVL237对PTEN缺失实体瘤有显著抑制作用，联合第二代PARP抑制剂CVL218更能发挥协同作用。因此，CVL237在PTEN缺失的晚期实体瘤中具有巨大的开发潜力。

5.基石药业公布抗PD-1单抗nofazinlimab首次人体试验数据

9月25日，基石药业宣布，国际肿瘤学期刊British Journal of Cancer发表了抗PD-1抗体nofazinlimab（CS1003）治疗晚期实体瘤的首次人体试验（CS1003-101研究）数据。据悉，nofazinlimab针对晚期肝细胞癌一线治疗的国际多中心3期临床研究预计将在2024年第一季度公布主要结果，该结果预期将用于支持nofazinlimab在中国、美国、欧洲等国家和地区的注册上市。Nofazinlimab是一种靶向人程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的人源化重组IgG4单克隆抗体，正在开发用于肿瘤的免疫治疗。据基石药业新闻稿介绍，nofazinlimab与人类、食蟹猴和小鼠PD-1均具有高亲和力，可阻断PD-1与PD-L1和PD-L2配体的相互作用。该药已经于2020年7月获美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗肝细胞癌。本次公布的CS1003-101研究是一项1期、开放标签、剂量递增和剂量扩展研究，于2018年5月至2021年5月在澳大利亚和新西兰开展。研究数据表明，nofazinlimab单药治疗的安全性和耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性（DLT），并在多个瘤种中观察到初步抗肿瘤活性。在该研究中也探索了不同的给药频率，数据表明，200mg nofazinlimab每三周给药一次（Q3W）和400mg每六周（Q6W）给药一次的方案在安全性和疗效方面基本一致。同时该研究还探索了nofazinlimab与多激酶抑制剂瑞戈非尼联合治疗剂量。数据显示，在经过多线治疗的转移性结直肠癌（mCRC）患者中，该联合治疗方案表现出良好的安全性。

6.柏全生物全新靶点抗肿瘤药物在美国获批临床

9月26日，柏全生物（BioTroy Therapeutics）正式宣布，公司自研的全新靶点抗肿瘤药物BT02已于近日获得美国FDA的新药临床试验（IND）批准，标志着柏全生物的管线开发取得里程碑式进展。据柏全生物创始人许杰博士在此前接受药明康德内容团队采访时介绍：“目前肿瘤领域存在巨大的未满足临床需求，很多末线治疗无效的患者面临无药可用。肿瘤的关键免疫逃逸通路不可能是唯一的，然而目前除了PD-1/L1通路以外，似乎还没有发现其它同等重要的免疫逃逸机制，曾被寄予希望的TIGIT、TIM-3、CD47、B7H3、Siglec15等靶点在临床试验中取得的效果也有限。不可忽视的是，很多突变负荷高的肿瘤仍对PD-1/L1抑制剂缺乏响应。那么是否存在与PD-1/L1同样重要的其它免疫逃逸通路？针对上述问题，诸多研究者都在努力求索答案。”成立于2020年的柏全生物正是一家从事肿瘤治疗新靶点和药物研发的公司。该公司致力于“从0到1”的原创靶点发现，基于扎实的科学研究数据和前沿的转化医学理念推进潜在“first-in-class”新药研发。自成立以来，柏全生物已完成超过1.5亿人民币的融资，并建立多个研究平台。目前，该公司的主要管线以PD-1/PD-L1抑制剂治疗无效的肿瘤为主要适应症，并且已经获得积极的结果。根据柏全生物新闻稿，肿瘤免疫检查点阻滞剂以其显著的疗效推动临床实践的变革，而新的有效靶点发现是增加响应率和临床获益的关键途径。此次柏全生物在美国获批临床的正是一款新靶点抗体药，该药物针对多种难治的晚期实体瘤已展现出突出的临床前药效。

7.科伦博泰两款1类新药新适应症获批临床，针对乳腺癌！

9月26日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，科伦博泰的KL-A167注射液和注射用SKB264的新适应症申请获得临床试验默示许可，拟开发用于不可手术切除的局部晚期、复发或转移性HR+/HER2-乳腺癌的治疗。其中，KL-A167是一款抗PD-L1单抗，SKB264是一款靶向TROP2的抗体偶联药物（ADC）。KL-A167（泰特利单抗注射液）是科伦博泰研发的一款靶向PD-L1的人源化单克隆抗体，可通过特异性地与PD-L1结合，解除PD-1/PD-L1信号通路介导的免疫抑制。2021年11月，该产品在中国递交新药上市申请，拟用于治疗既往接受过二线及以上化疗失败的复发或转移性鼻咽癌患者。目前，该产品还在开展治疗淋巴瘤、复发或转移性鼻咽癌等适应症的临床研究。SKB264是由科伦博泰研发的一款靶向TROP2的创新ADC，由靶向TROP2的人源化单克隆抗体、可酶促裂解的Linker连接着新型拓扑异构酶I抑制剂组合而成。该产品采用专有毒素-连接子策略（Kthiol设计策略），该策略通过将新型不可逆的抗体偶联技术、pH敏感毒素释放机制和均匀加载DAR 7.4的中等活性毒素（新型拓扑异构酶I抑制剂）相结合，实现了ADC安全性和有效性的优化平衡。此前，SKB264已先后三次被CDE纳入突破性治疗品种，针对的适应症分别为：三阴性乳腺癌、EGFR突变非小细胞肺癌、HR阳性/HER2阴性乳腺癌。本次，KL-A167注射液获批的临床研究适应症为联用注射用SKB264用于不可手术切除的局部晚期、复发或转移性HR+/HER2-乳腺癌的治疗。

8.和誉医药FGFR4抑制剂在美国获批临床，针对肝细胞癌

近日，和誉医药宣布其自主研发的高选择性小分子成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）抑制剂irpagratinib（ABSK011）取得两项进展：

1）irpagratinib获美国FDA批准，可开展单药在晚期肝细胞癌（HCC）患者中的1期临床试验，这也是和誉医药在中国以外展开的首个irpagratinib的临床试验；

2）irpagratinib联合仑伐替尼治疗晚期或不可切除HCC的2期临床试验申请（IND）获中国国家药监局（NMPA）批准；

据世界卫生组织（WHO）的国际癌症研究机构（IARC）统计，2020年原发性肝癌是全球范围内发病率排名第6位的恶性肿瘤，每年新发病例数达90.6万人，病死83.0万人。IARC预测，至2040年，肝癌的新发病例及死亡病例将进一步增加。HCC作为主要的肝癌分型，占原发性肝癌的85%~90%。HCC恶性程度高，大约30%的HCC存在FGFR4异常高表达且预后差，现有治疗手段不能满足长久的生存获益。对于HCC的治疗，仍存在巨大的未满足的临床需求。Irpagratinib是一款具有高选择性的FGFR4小分子抑制剂，拟用于治疗晚期实体瘤，尤其是存在FGFR4信号通路异常（如配体FGF19扩增/过表达，FGFR4突变/扩增/融合等）的晚期肝细胞癌（HCC）、胆管癌、乳腺癌等。FGFR4信号通路是HCC分子靶向治疗开发的一个很有前景的方向。根据和誉医药新闻稿，irpagratinib表现出了较好的效力和抗肿瘤疗效，并在临床前研究中具有良好的物理化学性质，有潜力治疗FGF19/FGFR4通路高度活化的HCC患者。Irpagratinib本次在美国获批的研究是一项开放的1期临床研究，旨在评价ABSK-011在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性与药代动力学，研究人群主要为FGF19过表达HCC患者。

行业资讯

药明合联无锡基地新厂房成功投产，赋能全球生物偶联药行业

近日，全球领先的生物偶联药合同研究、开发和生产（CRDMO）服务公司药明合联（WuXi XDC）宣布位于中国江苏省无锡市的新商业化厂房（XBCM2和XDP2）成功启动GMP生产，将实现产能翻番，助力客户快速推进商业化生产，赋能需求激增的全球生物偶联药行业。药明合联此次投产的无锡基地新GMP生产设施占地面积近7000平方米，包括生物偶联药物抗体中间体和原液双功能生产线XBCM2和生物偶联制剂生产线XDP2，以及产品检测和商业包装线。新厂房采用先进的自动化系统和生产设备，为ADC及更广泛的生物偶联药提供在临床和商业化阶段的全方位一站式GMP生产，满足客户和行业日益增长的生物偶联药开发和生产的需求。双功能XBCM2生产线提供从抗体中间体到生物偶联药原液的端到端生产，包括每批200升至2000升上游细胞培养和下游蛋白纯化的抗体中间体生产服务，并拥有两条独立的生物偶联原液产线，生产规模最高可达2000升。生物偶联制剂生产线XDP2采用先进的隔离器无菌灌装技术和一次性灌装系统，配备了在线100% 药品称重和产品完整性检测功能，拥有完整的高活无菌产品生产能力和药品全自动商业包装能力，能生产从2R到50R规格的西林瓶液体和冻干制剂，年产能达500万瓶。药明合联首席执行官李锦才博士表示：“全球迅速增长的ADC等生物偶联药开发和商业化生产需求为我们提供了新的发展契机。此次投产的新厂房将进一步提升药明合联商业化生产的能力和规模，夯实全方位一站式的GMP生产布局，为全球生物偶联药创新开发和生产提供更强大的动能，展现了药明合联支持全球行业发展的坚定承诺和信心。

打赏