“可乐”组合两项NSCLC三期临床失败 盘点LEAP系列研究

2023年9月22日，默沙东和卫材共同宣布其联合开发的帕博利珠单抗和酪氨酸激酶抑制剂仑伐替尼组合“可乐组合”治疗非小细胞肺癌（NSCLC）两项III期临床试验LEAP-006和LEAP-008研究的均没有达到总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）双主要终点。LEAP-006结果显示，在转移性、非鳞NSCLC患者中，一线帕博利珠单抗+仑伐替尼（可乐组合）+培美曲塞+含铂化疗与帕博利珠单抗联合培美曲塞和含铂化疗相比，并未达到OS和PFS的双重主要终点。此外，根据LEAP-008试验(NCT03976375)的最终分析数据，在接受含铂化疗或化疗后进展的转移性NSCLC患者中，可乐组合与多西他赛相比，同样也未能达到OS和PFS的主要终点。

LEAP-006研究旨在评价可乐组合+化疗与K药+化疗（标准疗法）在一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌患者中的疗效与安全性。结果显示，该研究没有达到OS和PFS双主要终点。

LEAP-008研究的目的是评估在PD-(L)1+化疗治疗后进展的转移性非小细胞肺癌患者中，Keytruda+仑伐替尼+化疗与Keytruda+化疗（标准疗法）的疗效和安全性。结果显示，该研究没有达到OS和PFS双主要终点。

LEAP临床项目共计12项临床试验。

今年4月，可乐组合在一线治疗晚期黑色素瘤和晚期结直肠癌中遭遇失败，两项Ⅲ期实验均未达到OS的主要终点。

1.黑色素瘤：Ⅲ期 LEAP-003

LEAP-003是一项随机、安慰剂对照的Ⅲ期试验，旨在评估帕博利珠单抗+仑伐替尼与单独使用帕博利珠单抗一线治疗成人不可切除或转移性黑色素瘤的效果。

研究共有674名参与者，他们以1:1的比例随机分成两组。在每3周的第1天接受 300 mg 的静脉内 (IV) 帕博利珠单抗，同时口服或不口服仑伐替尼，仑伐替尼剂量为每日20 mg。符合 RECIST v1.1 标准的 OS 和PFS被设为试验的共同主要终点。

来自该试验早期中期分析的数据表明，在该人群中，与单药帕博利珠单抗相比，双药联合治疗显著改善了 PFS。然而独立数据监测委员会对计划的中期分析数据进行了审查，结果显示，与单独使用帕博利珠单抗相比，帕博利珠单抗联合仑伐替尼并未改善总生存期（OS）。因此，默沙东/卫材宣布将停止 LEAP-003 Ⅲ期试验。

2.结直肠癌： Ⅲ期 LEAP-017

LEAP-017 是一项随机、开放标签的 Ⅲ 期试验，旨在评估帕博利珠单抗联合仑伐替尼与瑞格非尼或TAS-102相比，对接受过治疗的 pMMR 或非 MSI-H 的不可切除和转移性结直肠癌患者的疗效。这些患者必须在接受标准治疗或接受标准治疗后出现进展，或者无法耐受此类治疗。

共有480名参与者按1:1随机分配：一组接受帕博利珠单抗（在每6周的第1天 400 mg IV），联合仑伐替尼（20 mg 口服，每天一次）；另一组接受瑞格非尼（160 mg，在每4周的第1至21天每天口服一次）；或 TAS-102（在每4周的第1至5天和第8至12天，每天口服两次，剂量为35 mg/m2）。试验主要终点是 OS，关键次要终点包括 PFS、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。

根据最终预设OS分析的数据，显示双联疗法相较于瑞格非尼或TAS-102相比，存在改善 OS 的趋势，但这种疗效的差异不具有统计学意义。研究人员还注意到，双联疗法在 PFS、ORR 和 DOR 方面也存在改善的趋势，但这些结果未根据预先指定的统计分析计划进行测试。

3.非小细胞肺癌：Ⅲ期 LEAP-007

LEAP-007是一项Ⅲ期、双盲、随机对照研究，旨在评估帕博利珠单抗联合仑伐替尼与帕博利珠单抗在一线治疗NSCLC患者中的疗效。

研究纳入年龄≥18 岁，既往未接受治疗的患者，他们患有IV 期 NSCLC，PD-L1蛋白的表达率（TPS）≥1%，ECOG（肿瘤性疾病合作组织）评分为0或1，并且无EGFR、ROS1 或 ALK突变。共有623 名患者按1:1的比例随机分配至帕博利珠单抗（200 mg IV Q3W，最多35个周期）+口服 仑伐替尼（20 mg/d ）；另一组接受帕博利珠单抗+安慰剂治疗，直至疾病进展或出现不可耐药的毒性。主要终点是PFS和OS，次要研究终点是ORR。

在2021 ESMO大会中，LEAP-007试验结果显示，该研究到了PFS主要终点和ORR次要终点，但错过了最重要的OS主要终点。

（1）帕博利珠单抗+仑伐替尼与帕博利珠单抗+安慰剂相比，中位OS没有显著改善，两组中位OS分别为14.1 vs 16.4个月（HR 1.10；95% CI 0.87–1.39；P = 0.79744）。

（2）相对于帕博利珠单抗+安慰剂组，帕博利珠单抗+仑伐替尼组的中位PFS更长，分别为6.6个月和4.2个月（HR0.78；95% CI 0.64–0.95；P = 0.00624），表明帕博利珠单抗+仑伐替尼降低了22%的疾病进展风险。

（3）帕博利珠单抗+仑伐替尼组的ORR也显著高于帕博利珠单抗+安慰剂组，分别为40.5%和20.7%（P = 0.0037）。

（4）此外，关于安全性方面的数据显示，帕博利珠单抗+仑伐替尼组和帕博利珠单抗+安慰剂组分别有57.9% 和24.4% 的患者发生了3-5 级治疗相关不良反应（AE）。

至于LEAP-007为何错失OS终点，有可能是因为治疗引起了较大的毒性，这些毒性最终抵消了治疗带来的潜在益处。

4.尿路上皮癌：Ⅲ期 LEAP-011

在ASCO GU 2022年会上，公布了帕博利珠单抗（K药）联合仑伐替尼作为一线治疗不适合铂类化疗的晚期尿路上皮癌患者的临床III期LEAP-011研究的最终数据。

结果显示，与K药单药治疗相比，“可乐”组合相较于K药单药治疗没有显著提高PFS和OS，但却伴随着明显增加的毒副反应，因此研究未达到主要终点。

LEAP-011是一项旨在评估可乐组合或帕博利珠单抗用于晚期尿路上皮癌患者一线治疗的国际多中心、Ⅲ期研究，主要终点是PFS和OS的联合终点，次要终点包括ORR、DOR、DCR、安全性和耐受性等。研究纳入了一部分中国患者，主要研究对象是哪些不适合接受顺铂治疗的PD-L1阳性肿瘤或不适合接受含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

共有441例患者参与随机分配，其中218例接受了帕博利珠单抗+仑伐替尼（中位年龄74岁；ECOG PS 2，83.5%），另外223例接受了帕博利珠单抗+安慰剂（中位年龄73岁；ECOG PS 2，83.0%）。

研究结果显示，相对于帕博利珠单抗+安慰剂组，帕博利珠单抗+仑伐替尼组在中位治疗持续时间（3.8个月vs 3.4个月）、中位PFS（4.2个月 vs 4.0个月）、中位OS（11.2个月 vs 13.8个月）、6个月OS率（11.2个月vs 13.8个月）以及ORR（31.2% vs 26.5%）方面并没有显著优势。

综合来看，这项研究没有展现出可乐组合作为一线治疗尿路上皮癌的明显疗效。可乐组合一线治疗尿路上皮癌的III期临床研究以失败告终。

5.肝癌：Ⅲ期 LEAP-002

LEAP-002是一项全球性Ⅲ期研究，旨在验证仑伐替尼联合帕博利珠单抗与仅使用仑伐替尼相比，对一线晚期肝癌患者的治疗效果是否更佳。这是一项全球性、双盲、安慰剂对照研究。大约有每组400名患者被随机分配接受仑伐替尼和帕博利珠单抗或仑伐替尼和安慰剂治疗。研究的双重主要终点是OS和PFS期。

根据2022年ESMO大会上发表最终分析结果，尽管Ⅲ期LEAP-002研究的数据支持使用仑伐替尼作为不可切除肝细胞癌（uHCC）患者的一线治疗，但联合使用仑伐替尼与帕博利珠单抗并未达到双重主要终点。OS的中位随访时间为32.1个月，仑伐替尼+帕博利珠单抗组与仑伐替尼单药组24个月的OS率分别为43.7% vs 40.0%（HR，0.840；95% CI，0.708-0.997；P=0.0227）。Geffen医学院肿瘤系医学教授Finn指出，“该研究没有达到0.0185的安全阈值。”

如森林图所示，亚组分析结果支持联合方案。Finn教授特别强调了对于具有大血管侵犯或肝外扩散（HR，0.78；95% CI，0.63-0.95）以及AFP状态升高的高风险特征（HR，0.67；95% CI，0.50-0.90）的患者，联合治疗的效果更为显著。

PFS的中位随访时间为17.6个月。12个月PFS率分别为34.1%和29.3%，24个月PFS率分别为16.7%和9.3%（HR，0.834；95% CI，0.712--0.978）。需要注意的是，这些结果不具备统计学显著性。

在最终分析中，仑伐替尼加帕博利珠单抗组中根据RECISTv1.1的中位DOR为16.6个月，而单独使用仑伐替尼为10.4个月。经BICR修改后的RECISTv1.1的中位DOR分别为11.2个月和8.5个月。

联合方案的ORR为26.1%，而单独使用仑伐替尼时为17.5%。疾病稳定（SD）率分别为55.2%和60.9%。根据BCIR修改后的RECISTv1.1标准，仑伐替尼加帕博利珠单抗的ORR为40.8%，而单独使用仑伐替尼的ORR为34.1%，其中完全缓解率（CR）分别为9.4%和9.5%，疾病进展率（PD）分别为9.4%和10.3%，SD率分别为43.5%和49.1%。

关于安全性方面，联合治疗方案的表现与之前的数据一致。有381名联合治疗组患者（96.5%）和378名单药治疗组患者（95.7%）发生了任何级别的AE。联合治疗方案导致了4起5级AE，而单独仑伐替尼则发生3起。联合方案导致71名患者（18%）停止治疗，单药治疗组有42名患者停止治疗（10.6%）。

为了评估K药联合仑伐替尼治疗不同类型肿瘤的疗效，针对“可乐组合”进行了LEAP001-LEAP012共12项研究，尽管上述5项研究未能达到预期结果，但并不能完全否定“可乐组合”在其他癌种中的疗效。值得欣慰的是，“可乐组合”在子宫内膜癌、肾癌领域已获FDA批准，且在其他十大癌种中展现了非凡的治疗潜力。

具体来说，2019年7月，FDA授予了K药与仑伐替尼组合治疗晚期不可切除的肝细胞癌患者的一线突破性疗法认定。同年9月，这对组合获得了在子宫内膜癌治疗中的加速批准，并在2021年7月获得了FDA完全批准。此外，2018年，FDA还授予了“可乐”组合在肾癌领域的突破性疗法认定，并在2021年8月正式批准了可乐组合用于一线治疗晚期肾细胞癌的适应症。

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