学术速递 | 头号杀手“心血管疾病”有望迎来新的治疗选择

2023年9月1日刊登在Science期刊上，题为《Intracellular tPA–PAI-1 interaction determines VLDL assembly in hepatocytes》的学术论文[1]，来自威斯康星医学院、哥伦比亚大学和Versiti血液研究所进行了一项新研究，探讨了极低密度脂蛋白（VLDL）的胆固醇在心血管健康中的作用，以及肝脏tPA和PAI-1相互作用对VLDL生成的影响。简单说，专家们研究发现了这几种物质之间存在关联机制，这一发现未来可能为心血管疾病开辟新的治疗选择。

01 心血管疾病是人类健康的“头号杀手”

据2022年《中国心血管健康与疾病报告2021》[2] 报告显示，我国心血管病发病人数3.3亿。《报告》还披露，2019年农村、城市心血管病分别占死因的46.74%和44.26%。而在前2年的报告中，该数据分别45.91%和43.56%（2017年）。这意味着，心血管病不但是我国城乡居民“头号杀手”，且杀伤力越来越强。

同时，根据美国疾病控制和预防中心（CDC）的数据，心脏病仍是美国的主要死亡原因，而中风仍然是第五大死亡原因。

02 胆固醇与心血管疾病是什么关系？

自1769年François Poulletier de la Salle首次从胆结石中成功分离出胆固醇以来，科学家们一直在不断研究胆固醇的分子式和形状，以及它与血管斑块积聚和心脏病之间的关系。

血脂中的胆固醇，分为高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。由于胆固醇（cholesterol）不溶解于水，无法在血液中转运并进入细胞内，因此需要与一种特殊蛋白结合成可溶于水的物质。这种特殊蛋白就是载脂蛋白（apolipoprotein，apo）。载脂蛋白（apo）分很多种类型，其中载脂蛋白A1（apoA1）与载脂蛋白B（apoB）是血脂化验单中最常出现的两个项目。

载脂蛋白与胆固醇所组成的可溶于水的物质就是脂蛋白。脂蛋白根据密度大小可分为：乳糜微粒(chylomicrons，CM)、极低密度脂蛋白(very low density lipoproteins，VLDL)、中 间 密 度 脂 蛋 白(intermediate density lipoproteins，IDL)、低密度脂蛋白(low density lipoproteins，LDL)和高密度脂蛋白(high density lipoproteins，HDL)。

载脂蛋白A1（apoA1）主要存在于高密度脂蛋白(HDL)中，负责把胆固醇从身体各个器官组织运回肝脏代谢。人们平时所说的“好胆固醇”（HDL-C）之所以好，就是因为胆固醇搭上了载脂蛋白A1，可被逆转运送回肝脏处理掉。

与之相对应，载脂蛋白B（apoB）主要与乳糜微粒(CM)，极低密度脂蛋白(VLDL)，低密度脂蛋白(LDL)有关，负责把胆固醇从肝脏运送到身体各个器官组织中。当LDL-C浓度过高时，胆固醇容易沉积在动脉壁中形成斑块。斑块有“稳定斑块”和“不稳定斑块”两种。稳定斑块“皮厚馅小”，不易破裂，使血管变窄或缓慢堵塞，导致冠心病(心绞痛、心肌梗死)和脑卒中(脑血栓)；而不稳定斑块“皮薄馅大”，容易破裂，形成血栓，可使血管突然堵塞，发生急性心肌梗死、猝死、脑栓塞等危险。

03 降低“LDL-C“的药物治疗

1987年，美国食品和药物管理局(FDA)批准了第一种他汀类药物，用于治疗高胆固醇患者，降低心脏病发作和中风的风险。2015年，FDA批准了一种名为前蛋白转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(Proprotein Convertase Subtilisin/kexin Type 9，PCSK9)抑制剂的新药，为单独使用他汀类药物治疗后胆固醇水平仍然过高的患者提供了另一种工具。

作者在论文中表述，现有这两种药物主要针对降低LDL水平，而这些治疗方法对其他致动脉粥样硬化的脂蛋白（如VLDL和IDL）影响有限，那么此种疗法会对LDL控制良好的人群造成假象，隐藏了引发心血管疾病的隐患。

作者的研究团队聚焦于极低密度脂蛋白（VLDL），是因为VLDL在肝细胞中被组装和分泌。随后循环到血液中，逐渐水解为中密度脂蛋白（IDL）和低密度脂蛋白（LDL）。因此抑制肝脏VLDL生成的疗法可能有助于降低CVD风险，因为它们可以降低所有致动脉粥样硬化的载脂蛋白。

04 抑制VLDL生成疗法原理简介

1）肝细胞内VLDL组装

根据论文描述，简化如下：载脂蛋白B(apoB)+微粒体甘油三酯转移蛋白(microsomal triglyceride transfer protein, MPT)=VLDL

2）肝脏tPA和PAI-1相互作用对VLDL生成的影响

当血浆组织纤溶酶原激活剂（Plasma tissue plasminogen activator ，tPA)第三者加入时，tPA与apoB竞争与MTP结合的机会，导致apoB+MTP变少，即VLDL变少。

当纤溶酶原激活物抑制剂1 （Plasminogen activator inhibitor 1 ，PAI-第四者加入时，PAI-1与tPA形成复合物，并将tPA与apoB隔离，从而使apoB与MTP结合，促进了VLDL的组装和分泌。

结论

本研究结果表明，通过肝细胞中tPA、PAI-1和载脂蛋白B之间的细胞内相互作用，微调VLDL的组装，从而影响血浆中致动脉粥样硬化载脂蛋白的水平。肝细胞调节脂蛋白组装的这种机制或可为降低致动脉粥样硬化和心血管风险提供新的治疗策略。

参考资料：

[1]SCIENCE· 1 Sep 2023 · Vol 381,lssue 6661 · DO1 10.1126/science.adh5207

[2]国家心血管病中心. 中国心血管健康与疾病报告2021[M]. 北京: 科学出版社, 2022: 110-111.

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