【精华解读①】医疗器械要出厂?先过"内毒素"这关再说!

【内毒素测试的发展大事记】

30多年以来，FDA一直接受使用鲎变形细胞裂解物LAL内毒素测试，用于代替兔热原测试。

· 1977年11月4日的联邦公报通知42 FR 57749中，FDA描述“使用LAL作为成品测试的条件”。

· 1983年，FDA在指南中指出：LAL测试可以用于成品内毒素测试，该测试在一系列草案和最终指南文件中都得到描述。

· 1987年，鲎变形细胞裂解物测试用于人或动物肠外用药物、生物制品和医疗器械的最终产品内毒素检测验证指南 得以出版。

· 随着检测水平发展，FDA发现：已公布的美国药典USP和AAMI文件描述了热原和内毒素限值的测试与计算方法，为行业提供适当的信息,并且USP章节<85>和<161>、FDA 指导文件均保持持续发展的更新。

· 由于无法准确反映机构的当前看法，1987版指南已被相关机构撤回。

【FDA对内毒素测试的指导意见】

FDA注册中针对内毒素检测，在以下文件出具相关测试建议和验收标准：

· USP第85章：细菌内毒素测试；

· USP第161章：输血和输液组件及类似医疗器械；

· 医疗器械促进协会（AAMI）ST72：2002/R2010 细菌内毒素：测试方法、常规监测和批量测试的替代方案

以上三份文件描述：凝胶法、光度计法、动力学测试方法的基本原理，并建议：热原和内毒素测试所需的适当组分和成品。

由于现用的部分指南和标准未能解决某些监管问题，因此FDA在《2012年热原和内毒素检测--问与答》Guidance for Industry Pyrogen and Endotoxins Testing - Questions and Answers指南中提供补充信息，针对FDA监管产品的热原和内毒素测试的提交和维护作出解释。

该指南由药物评估和研究中心CDER、合规办公室制造和产品质量司与生物制剂评估与研究中心 CBER、兽医中心CVM、器械和放射健康中心CDRH、美国食品和药物管理局法规事务办公室ORA联合编制。

以下为您带来该指南的精华解读↓

问1：过程中测试和成品放行，应如何制定抽样计划？

答：目前，针对成品药品和医疗器械的良好生产规范CGMP法规和医疗器械质量体系的监管要求，制定有相应的控制措施，包括科学合理和适当的抽样计划。抽样计划信息在 AAMI ST72中有所说明，但在USP第<85>章中未提供信息。

企业应将抽样计划作为其申请文件的一部分。在抽样计划中，企业应考虑原材料、加工材料、成品中污染的可能性。具体而言，企业应考虑制造设计的各个方面，包括制造过程的一致性、过程持续时间的影响、内毒素去除步骤、成品内毒素规范。

抽样计划应被视为动态，企业应从最大覆盖率开始，并调整其抽样计划，直至其对生产过程可充分控制内毒素限量。企业在调整抽样计划时，应及时更新其监管文件，医疗器械抽样计划的过程变更需提前30天通知。

问2：什么时候进行复测较为合适？

答：当测试运行中出现相互矛盾的结果时，企业应查阅USP第<85>章，解读凝胶凝块限度测试，以获取重复测试的指导。

如第<85>章所述，如果试验失败发生在低于最大有效稀释度MVD的情况下，则应使用不超过MVD的更大稀释度重复试验，该失败记录应被包括在实验室结果中。

如果在MVD下执行测试，并且发生不能归因于测试错误的不合格(OOS)结果，则应拒绝接收该批次。

所有测试程序，包括在上述限制范围内重新测试的程序，都应事先在企业质量控制部门批准的书面标准操作程序中被指定。

问3：样品储存和处理，是否重要？

答：是的。检测内毒素的能力会受到储存和处理的影响。企业应为内毒素分析建立:存储和处理(包括产品混合)样品的程序文件，并应使用数据证明:内毒素测量的稳定性。应考虑研究中使用的内毒素的来源，须牢记：纯化的细菌内毒素的反应，可能与天然来源的内毒素有所差异。

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