免疫治疗持续多久？2年后停药或继续？

由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2023世界肺癌大会（WCLC）已于9月12日在新加坡落下帷幕。作为全球规模最大的肿瘤领域学术会议之一，WCLC大会吸引着来自世界各地专家学者的目光，为期三天的会议，有众多最新研究成果亮相，也对肿瘤治疗提出了一些新观点、新思考。

2023WCLC宣传图

在第三天的会议上，其中口头报告专场（ES43）的主题是“非小细胞肺癌（NSCLC）转移患者的整合免疫治疗”，期间来自芝加哥大学医学系血液肿瘤学系的医学教授Marina Garassino关于免疫检查点抑制剂的持续时间提出了一个值得深思的话题，免疫治疗2年后停止或继续？

免疫治疗要用多久，什么时候该停药？

对于肿瘤的免疫治疗，基于一些既往指南或临床研究，医生在免疫检查点抑制剂（ICIs）的使用上通常会有限制，其使用时长往往被经验性地规定为2年。

同时，随着各种研究的深入，比如患者随访时间相对延长、观察数据上升等，不少临床专家、学者会考虑到了长期的免疫治疗所带来的一些免疫相关毒性（IrAEs）或获得性耐药会影响患者的获益情况。

其实，对于这一问题，一份发表在国际顶级期刊《JAMA Oncology》杂志上的文章已经交出了一份答卷。这篇名为《Association Between Duration of Immunotherapy and Overall Survival in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer》的文章，探讨了免疫治疗持续时间与晚期非小细胞肺癌（NSCLC）总生存期之间的关联。

结果显示，五分之一的ICIs患者在没有进展或死亡的情况下停止治疗，也证实了对于接受NSCLC免疫治疗后无进展的患者来说，在2年时停止治疗是合理的，而不是无限期地继续治疗。

研究人员选取了14406例晚期NSCLC患者，其13315例在2年前停止治疗，再将其余的1039例患者分为两组，分别是固定疗程组（2年）和无限期疗程组（大于760天）。

研究入组情况

研究结果：固定疗程组患者的2年OS率为79%，而无限期疗程组为81%。

固定疗程组和无限期疗程组的总生存期

固定疗程组（2年停止治疗；700-759天治疗）和无限期疗程组中免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗开始后2年（760天）的总生存率Kaplan-Meier曲线。

这一研究提示，对于接受NSCLC免疫治疗后无进展的患者，可以在持续2年后停止，并不需要无限期的治疗。

临床上影响免疫治疗时长的四大关键因素

其实，对于免疫治疗时长的这个问题，在临床专家、研究者里面开始出现越来越多不同的声音，以下是影响免疫治疗时长的四大关键因素，希望能引发广大读者的思考与探讨。

不同患者的反应模式决定了ICIs的持续时间

在ICIs治疗期间，患者的反应很重要，ICIs治疗的持续时间也需要根据患者的状态进行相应调整。

停用ICIs后仍有持久缓解，若癌症复发或进展，可考虑重新开始ICIs 治疗。发生假性进展时，可考虑继续接受ICIs。患者进展过度时，应尽快停止ICIs治疗，并进一步检查评估。有分离反应患者的临床状况保持稳定且进行性病变数量有限时，可以选择维持ICIs；少数转移性病变继续进展而其余转移性病变缓解时，应将局部治疗与ICIs治疗相结合；当转移性病变激活免疫旋转时，ICIs应维持，无需局部治疗。

IrAE（免疫相关不良事件）决定ICIs的持续时间

IrAE 通常导致ICIs治疗的中断和免疫抑制剂治疗的给药，而IrAE会在ICIs 治疗开始后1-6个月内出现。管理IrAEs的最佳策略是及早识别它们并尽快停止ICIs，尽可能减少致命风险。

比如，当G1 IrAEs出现时，通常可以继续ICIs治疗，同时治疗毒副作用。当G2 IrAEs出现时，需要暂停ICIs治疗，同时控制毒副作用。除了某些情况外，当G2 IrAEs减少到≤G1时，ICIs的恢复也值得考虑。G3-G4 IrAEs得到适当治疗后，尤其是G3-G4心脏毒性、肺毒性和神经毒性，一般建议切勿重新开始ICIs。

肿瘤分期决定了ICIs的持续时间

不同肿瘤和分期的ICIs持续时间

不同的肿瘤分期，ICIs治疗持续时间也不同。比如，建议晚期非小细胞肺癌患者进行2年的ICI治疗，中晚期肝细胞癌和肾癌则需进行2年ICIs联合抗血管生成治疗，晚期胸膜间皮瘤、恶性黑色素瘤和结直肠癌应采取两年的双重免疫治疗。

对于一些早中期肿瘤，ICIs治疗还可用于术前术后的辅助治疗，术前一般建议持续2-4个周期，术后则需持续一年ICIs治疗。另外，在晚期局部肿瘤的治疗上，ICIs治疗可与放化疗同步，或者是放化疗后进行为期2年ICIs治疗，作为免疫巩固治疗。

不同肿瘤类型影响ICIs最佳持续时间

ICIs在不同肿瘤类型中的最佳持续时间

ICIs 的持续时间根据肿瘤阶段而变化。对于NSCLC，建议在完成2年的ICIs治疗后考虑停药。对于晚期恶性黑色素瘤，对于在达到CR（完全缓释）后准备接受额外治疗6个月的CR患者，可以考虑早期停用ICIs。如果在ICI治疗两年后疗效评估为PR（部分缓解）或SD（病情稳定），则可以考虑停用。

ICIs和抗血管生成治疗的两年联合治疗是晚期肝癌和肾癌的主要一线治疗选择。此外，双重免疫疗法已被批准作为各种癌症的一线治疗，包括NSCLC、晚期肾癌、结直肠癌和胸膜间皮瘤等，建议治疗持续时间为两年。经过两年的ICIs治疗后，可以考虑停药。

总结

免疫检查点抑制剂（ICIs）已经为广泛用于许多实体瘤恶性肿瘤的治疗，但其原发性和获得性耐药性也不可忽视。因此，医学各界都在寻求更好的方法去攻克或减少其副作用。

随着各项临床研究的开展，新鲜数据的出炉，相信我们癌症治疗的策略会有更深入的了解，促进癌症治疗模式的转变，让免疫治疗更具创新性、个体性。

参考资料：

[1] Sun L, Bleiberg B, Hwang WT, Marmarelis ME, Langer CJ, Singh A, Cohen RB,Mamtani R, Aggarwal C. Association Between Duration of Immunotherapy and Overall Survival in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer.JAMA Oncol. 2023 Aug1;9(8):1075-1082.doi:10.1001/jamaoncol.2023.1891.PMID:37270700; PMCID:PMC10240399.

[2] Yin J, Song Y, Tang J, Zhang B. What is the optimal duration of immune checkpoint inhibitors in malignant tumors? Front Immunol. 2022 Sep 26;13:983581.doi: 10.3389/fimmu.2022.983581. PMID: 36225926; PMCID: PMC9548621.

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