【麻海新知】吸入麻醉期间静脉推注常用药物对BIS的影响

脑电双频指数(BIS)越来越多地被用于全身麻醉患者的监测。BIS最初是基于丙泊酚开发验证的，但吸入麻醉药也对脑电图(EEG)频谱密度产生类似的影响。鉴于作用于GABA能神经的药物普遍用于麻醉维持，故通常认为在大多数麻醉药中使用BIS监测是可靠的。但是，其他常用静脉药物引起的BIS变化缺乏定量研究，而了解药物如何影响BIS是非常重要的，因为明显的干扰可能会影响临床决策，当BIS变化与实际麻醉深度不一致时，可能会无意中给予不适当的麻醉剂量。因此，在常规麻醉实践中使用的静脉药物注射后，量化BIS的改变对于优化个体化麻醉具有重要意义。

来自美国匹兹堡大学的研究人员介绍了一种新的回顾性筛查方法，可作为耗费巨大的大型前瞻性对照研究的替代方案，Anesthesia & Analgesia于2023年8月15日在线发表了研究的相关结果。该研究旨在寻找吸入麻醉期间与有意义的BIS变化相关的孤立给药，并进行量化分析。这些发现可以让临床医生更好地了解BIS变化的背景，同时也可以促进在未来的前瞻性研究中进一步探索这些关系。

方法

研究遵照STROBE指南进行。2011年6月至2018年3月期间18岁以上接受全麻下非心脏手术的患者若符合下列条件均被纳入：(1)使用BIS监测；(2)静脉注射丙泊酚、咪达唑仑、氯胺酮、右美托咪定、芬太尼、氢吗啡酮、去氧肾上腺素、麻黄碱、格隆溴铵、拉贝洛尔、美托洛尔、艾司洛尔、罗库溴铵、氯化钙至少一次，并与其他药物和液体的给予分隔开。上述药物为术中常见用药，有可能影响BIS和/或改变血液动力学。

从电子病历中提取病案号、患者和手术特征、术中药物、液体、BIS、平均动脉血压(MAP)和呼吸末吸入药浓度，记录频率最高为每分钟一次。最小肺泡浓度(MAC)采用标准浓度计算:异氟烷= 1.17%，七氟烷= 1.8%，地氟烷= 6.6%。所有病例均未使用氧化亚氮。

主要结局指标是14种药物给药后BIS的变化。对于每次给药，提取静脉给药前10分钟和静脉给药后10分钟内的BIS，计算两个BIS中位数之间的差异。通过这种筛选方法确定的给药剂量来自不同的患者和手术，但主要的比较是在患者个体内给药前后的比较。MAC和MAP的数据变化同样在给药前后的窗口期内获取。

结果

符合纳入标准的研究队列包括20170例不同的手术患者，54.7%的患者为男性，中位年龄为55岁，最常见的ASA分级为Ⅲ级。研究人群的人口学和手术特征，以及总体中位数BIS、MAC和MAP值见表1。在筛选的近100万次给药中，确定了35498组BIS、MAP和MAC数据。总的来说，这些药物占研究人群中所有给药记录的73.2%，其中孤立的给药占比<10%；然而每种药物用于分析的剂次均>100。格隆溴铵孤立给药次数最少(112)，罗库溴铵的次数最多(15422) (表2)。

表1 纳入患者的一般特征

表2 术中静脉单次给药的名称及次数

与给药相关的BIS和MAP变化

图1、图2显示了给药后的BIS、MAC和MAP变化。

1.中位剂量为2 mg的咪达唑仑与中位BIS下降3.0相关，而中位剂量为20 mg的氯胺酮与中位BIS增加3.8 相关，两者MAC均无伴发变化。

2.芬太尼50 μg中位剂量、氢吗啡酮0.5 mg中位剂量和丙泊酚30 mg中位剂量，引起的BIS相关变化没有超出预定的有临床意义的变量界限。

3.给予右美托咪定(中位剂量为12μg)后，BIS升高，MAC降低，混淆了该药物给药与BIS变化的关系。在分析窗口内，除右美托咪定外，其他药物引起的MAC变化均不大于±0.05。

4.预期的MAP变化发生在血管活性药物中，而BIS没有变化。给予去氧肾上腺素、麻黄碱和氯化钙后中位MAP分别升高2.1、3.7和2.0 mmHg，给予拉贝洛尔治疗后降低了6.2 mmHg。艾司洛尔和美托洛尔无显著变化。给予格隆溴铵后MAP升高，但差异无临床意义。

5.罗库溴铵给药后，BIS、MAC或MAP均无变化。

6.给予各种药物的中位BIS值在38到47之间，挥发性麻醉药在0.7到1.0 MAC之间，MAP在72到102 mmHg之间。

图1 给予小或大剂量氯胺酮、咪达唑仑、麻黄碱、去氧肾上腺素、罗库溴铵后BIS、MAC及MAP的变化

图2 各种常用静脉用药对BIS、MAC及MAP的影响

在不同麻醉深度、给药剂量和给药后时间间隔中的BIS变化

图3比较了在MAC <0.9或≥0.9情况下给药时BIS、MAC和MAP的变化。结果与主要分析一致，咪达唑仑、氯胺酮、去氧肾上腺素和麻黄碱给药后的MAC水平一致。在较低MAC时给予拉贝洛尔后MAP没有变化，这一发现与MAC或给药剂量的变化无关。当咪达唑仑(中位剂量1mg vs 2mg)、氯胺酮(10mg vs 30 mg)、去氧肾上腺素(80mcg vs 160mcg)和麻黄碱(5mg vs 10 mg)以较高剂量给药时，引起的指标变化较大，只有氯胺酮组的BIS差异(2.7 vs 6.6)具有统计学意义。这些药物在给予后的指标变化持续了20min (图4)。在各种敏感性分析中，罗库溴铵都不会引起BIS、MAC和MAP的显著变化。

图3 在MAC <0.9或≥0.9情况下静脉给药时BIS、MAC和MAP的变化

图4 常用静脉用药对BIS、MAC及MAP的影响时间及变化

结论

在吸入麻醉维持期间，静脉给予氯胺酮可使BIS升高，给予咪达唑仑可使BIS降低，上述变化幅度不大但持续时间较长。

麻海新知的述评

BIS是在对脑电图分析的基础上，通过方程计算得出的无量纲参数，常用于预测意识水平，控制术中麻醉深度和预防术中知晓。全凭静脉麻醉时，BIS监测可显著减少术中知晓的发生率；采用吸入麻醉时，呼气末麻醉气体浓度监测在一定程度上与BIS监测对术中知晓的预防无明显差异。BIS另外一个重要作用是防止麻醉过深，以减少高危患者术后谵妄和远期死亡率。但BIS的研发是基于健康受试者，而患者的病理生理改变引起的脑功能紊乱可能会在BIS数值上呈现与实际不符的矛盾现象。术中常用的药物也能在不同麻醉方式中影响BIS。如何正确解读BIS的提示意义需要麻醉医生充分了解药物的效应，但是在临床中各种混杂因素的背景下，要量化这些药物带来的效应难度甚高。

本研究的亮点是从十余种药物近100万次给药记录中提取到超过3.5万次的满足条件的信息，并且每种药物至少有100条记录用于分析，揭示了临床实际工作中常用的镇静药、镇痛药、血管活性药等给予后引起BIS、MAC和MBP的真实变化，同时在回顾性数据范围内调整了数个混杂因素，在不同给药剂量、吸入药浓度等背景下检验上述变化。

研究结果发现，麻醉中常用的药物中仅有咪达唑仑和氯胺酮可导致BIS在5以内的波动，在使用去氧肾上腺素、麻黄碱、拉贝洛尔和氯化钙后，MAP平均变化<7mmHg。另外上述药物在不同给药剂量和不同吸入药浓度背景下，带来的BIS和MAP改变都是相似的，并且这些改变作用可以持续20min。

众所周知，丙泊酚可以降低BIS，但在该研究中并未发现类似结果。既往研究提示BIS可用于反映丙泊酚静脉麻醉的深度，均是在较大剂量的情况下。对于小剂量单次给药的影响了解较少。该研究为了避免其他药物带来的干扰，特意排除了诱导时的丙泊酚给药，仅研究了术中小剂量补充给药后的BIS变化。在次级分析中还发现，深麻醉时给予丙泊酚后BIS有下降的趋势，但在浅麻醉时给予却呈现升高的趋势。有研究表明，丙泊酚产生镇静作用时BIS可能处于较大的区间范围。在吸入麻醉的基础上复合小剂量丙泊酚时，EEG如何变化尚需进一步的实验验证。

预先给予丙泊酚或吸入麻醉药后，静注氯胺酮均可使BIS显著增加，并且这种变化存在剂量依赖性。与既往的研究类似，本文也揭示了氯胺酮对BIS的影响与其给药剂量和麻醉维持用药相关，但这种变化尚不足以影响BIS监测麻醉深度的有效性，提示我们在给予氯胺酮后若出现BIS的明显升高，不可仅归因于药物的影响，还应考虑术中其他因素是否发生改变。

尽管阿片类药物药理机制不同于催眠类药物，但其确能引起EEG频谱的变化。既往的研究提示，阿片类药物增强丙泊酚镇静作用时BIS并未下降；该研究在吸入麻醉的基础上也有类似发现，说明BIS未能体现出阿片类药物增强镇静效果的作用。因此虽然复合阿片类药物后增加了麻醉深度，但BIS数值并不直接受药物综合效应的影响，在临床应用中需加以注意。

该研究也存在一些不足。一是未对吸入麻醉药进行分类，没有分析不同吸入麻醉药背景下的BIS变化，假定了不同吸入麻醉药对EEG的影响是相同的。二是由于该研究为回顾性分析，病历中记录的给药事件存在较多的不准确性，如种类、剂量、时间都可能与实际情况存在差异，从而给分析的结果带来偏倚。三是该研究定义的孤立给药时间窗可能会遗漏引起显著性变化的数据，毕竟仅纳入了占总量3.7%的数据用于分析。四是尽管严格地从规定的时间窗中提取数据，但仍可能受时间窗以外的给药、漏记的给药、手术刺激的变化等因素干扰。

综上所述，该回顾性研究提示，在接受吸入麻醉维持的成人非心脏手术中，只有咪达唑仑和氯胺酮可引起BIS有统计学意义的变化，但这一变化的幅度不大。说明在基于吸入麻醉的前提下，尽管推注了静脉麻醉药和辅助药，但BIS监测依然是有效可靠的。另外值得注意的是，不同种类的药物对EEG的影响存在较大异质性，而且EEG也受电极伪差、手术室电器、患者肌电活动、年龄、体温和内环境的影响，计算所得的BIS不一定总能真实反映药物作用和麻醉深度，将之作全麻深度监测的唯一指标存在局限性，过度依赖可能反而影响临床决策。

编译：丁任  

评述：潘科

原始文献：

Schnetz MP, Reon BJ, Ibinson JW, et al. Bispectral Index Changes Following Boluses of Commonly Used Intravenous Medications During Volatile Anesthesia Identified From Retrospective Data. Anesth Analg. 2023. doi: 10.1213/ANE.0000000000006633.

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