“抗癌克星”CAR-T治疗重磅案例：病灶缩小，转移消失！

我国被称为“乙肝大国”，“大三阳”、“小三阳”说的就是乙肝的病毒状态。一直有乙肝，会怎么样呢？如果长期存在肝炎，不去治疗，还会带来癌症，这就是“原发性肝癌”。

原发性肝癌（PLC）是预后最差的恶性肿瘤，PLC患者接受手术干预或局部治疗，但其高复发率往往影响其生存率。药物治疗通常是肝癌患者的传统选择，随着肝癌精准医疗的先进发展，PLC也紧跟着开始采用分子靶向治疗、细胞免疫治疗。当CAR-T细胞治疗和靶向治疗联手作战，又会擦出怎样的火花呢？

根据一篇发布于《Frontiers in Immunology》免疫学领域期刊的病例报告显示，CAR-T在肝癌治疗有了一定的进展。

该研究记录了一名确诊为PLC伴双侧肺转移患者从2017年12月到2020年1月的治疗过程，医生团队不断提出多种治疗方法，与癌症斗智斗勇，其中最为吸引眼球的莫过于联合了靶向治疗和CAR-T细胞治疗这两大战癌勇士，可喜的是它们也未辜负各界的期待，目前病人现已恢复正常工作和生活。

病例分享

该患者治疗的时间表

患者诊断：

PLC伴双侧肺转移，乙型肝炎相关肝硬化，肝失代偿，巴塞罗那分期（BCLC，Barcelona Clinic Liver Cancer）：晚期。

一、CAR-T细胞如何与靶向药物联手作战？

靶向治疗：索拉非尼（2017年12月29日起用）、瑞戈非尼（2018年1月19日），2018年11月7日开始停用靶向药物。2019年2月18日至2019年12月30日期间交替使用。

CAR-T细胞治疗：从2018年1月27日起，靶向治疗结合23次CAR-T细胞再输注（每2-4周一次）。总疗程23个月。

1、AFP水平恢复正常

在联合靶向治疗和个体化细胞免疫治疗期间，多次测定HCC特异性肿瘤标志物（AFP），峰值为40451ƞg/mL，AFP水平的变化如图1。自2018年7月2日起，在所有后续复查中，AFP水平恢复正常。

图1：AFP水平的变化

2、淋巴细胞的数量增加

CAR-T细胞治疗每个周期结束时的淋巴细胞数量如图2。每个周期中重新输注的T细胞量为6.0×106CAR细胞数/kg体重，总量为522×10+6/80毫升。

图2：CAR-T细胞治疗每个周期结束时的淋巴细胞数量

3、癌症从C期降低到B期，AFP维持到正常水平，肝功能A级，获得部分缓解

另外，胸腹部增强CT（CAECT）也见证这场抗癌大战，并肯定了靶向药物和CAR-T细胞的努力，战况十分激烈。

联合治疗前胸腹部增强CT（CAECT）显示右前叶上段有不规则的肿块阴影，双肺有多个结节。通过定期 PET/CT治疗后，右后叶上段病变缩小，大部分肺结节消失。但是，即使治疗一年后CAECT显示肝脏病变大小变化不大，但坏死和囊性变性增加，可见其效果有限。

图3：分别于2018年4月19日（A）、2018年7月6日（B）、2019年1月25日（C）和2019年5月10日（D）进行初始CAR-T细胞治疗后腹部ECT的变化。

这时，靶向药物和CAR-T细胞继续迎难而上。通过两年的联合治疗将BCLC从C期降低到B期，将AFP降低并维持到正常水平，获得Child-Pugh肝功能A级，大多数肺结节消失，大多数肝病灶坏死和囊性变性，获得部分缓解（PR），并促进进一步的肝移植。

图4：（A）治疗前和治疗后腹部MRI图像之间的变化。（B）肝移植后一年胸部和腹部CT扫描。

在移植一年后，病人现已恢复正常工作和生活。

看完这一篇病例报告，相信大家和我一样，也为这个病人的幸运而感到欣喜，同时，可能也会有不少疑惑。

二、单用靶向药物和联合CAR-T细胞治疗差在哪？

单纯靶向药物治疗：

瑞戈非尼、索拉非尼作为HCC患者的一、二线治疗药物，显示出可接受的耐受性和抗肿瘤活性。分子靶向治疗可以精确根除肿瘤，但由于癌细胞靶向部位的基因突变，其耐药性是不可避免的，意味着其抗肿瘤效果有限。

图5：肝细胞癌的靶向治疗

肝细胞癌具有高度异质性，患者之间的分子特征存在显著差异。这种异质性导致对肝细胞癌患者的系统治疗有限。

靶向药物联合CAR-T细胞治疗：

肝癌等实体瘤中的免疫抑制TME和肿瘤组织的物理特征会阻碍CAR-T细胞治疗的疗效，而CAR-T细胞疗法与可以调节TME（免疫抑制肿瘤微环境）的靶向药物联合使用可以促进抗肿瘤作用，让病人在更大程度上获益。 有研究者将GPC3-CAR-T与索拉非尼联合用于HCC（肝细胞癌），临床数据显示，索拉非尼增强了GPC3-CAR-T在小鼠模型中的抗肿瘤功效。

小结

对于癌症来说，临床上不断涌现多种疗法，具体哪种疗法对恢复的贡献更大，或者联合治疗是否更有效，目前仍不能妄下定论。但是，从上述这一病例可以看出，这两种疗法之间的协同作用是毋庸置疑的，它为使用CAR-T细胞疗法治疗实体瘤提供了一个很好的例子。

临床上，CAR-T细胞疗法仍存在重大的局限性，包括威胁生命的细胞因子风暴（CRS）、神经毒性、 抗原逃逸、治疗效果的持久性等，特别对于实体瘤的治疗，由于肿瘤微环境等因素的影响，在临床上暂未取得突破性成功。因此，CAR-T细胞治疗在实体瘤的治疗上，目前还在处于探索当中，让我们期待它更具规模的临床研究。

参考资料：

[1]Zhang M, Chen R, Zheng S, Wang Z. Acquired crizotinib-resistant pulmonary adenocarcinoma and subsequent primary gallbladder cancer: A case report.Medicine (Baltimore). 2023Mar17;102(11):e33162.doi:10.1097/MD.0000000000033162.PMID:36930086;PMCID:PMC10019204.

声明：本文仅作健康科普，不能替代医院的检查和治疗。如有相关疾病，请及时去正规医疗机构就诊，谨遵医嘱。

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