全球新药进展早知道9.22

药物研发进展

1.重磅偏头痛新药！诺华依瑞奈尤单抗注射液在华获批上市

9月21日，诺华的依瑞奈尤单抗（Erenumab）注射液在华获批上市，每月仅需1次，用于预防成人偏头痛。Erenumab是安进和诺华共同开发的一款通过阻断降钙素基因相关肽（CGRP）活性来预防偏头痛的全人源单克隆抗体。2018年5月，Erenumab获FDA批准上市，成为全球首个获批的针对CGRP受体的抗体药物；2018年7月在欧盟上市。根据公司财报，Erenumab在2022年的销售收入为6.32亿美元。2021年3月，诺华宣布DRAGON III期研究取得积极结果，达到主要终点。这是一项随机双盲、多中心、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估Erenumab预防性治疗成人慢性偏头痛的有效性和安全性。该研究共入组557例患者，以亚洲为中心、中国人群为主。结果表明，Erenumab 70mg组在12周双盲治疗期最后4周相比基线降低每月偏头痛天数（MMD）疗效终点（主要终点）上显著优于安慰剂组。此外，Erenumab 70mg组每月偏头痛天数相比基线减少50%以上的应答率显著高于安慰剂组。同时，Erenumab的安全耐受性特征与安慰剂组相似，未发现新的安全性问题。偏头痛是一种常见的慢性神经血管性疾病，其病情特征为反复发作、一侧或双侧搏动性剧烈头痛且多发生于侧偏头部，并伴有恶心、呕吐和对光、声和气味的敏感性，约1/3的患者在发病前可出现神经系统先兆症状。它被世界卫生组织定义为最致残的慢性疾病之一。中国偏头痛患病率为9.3%，约有超过1.3亿患者，是全球偏头痛患病人数最多的国家。通过规范的预防性治疗可有效提高急性期的治疗效果、降低发作频率和程度、减少对工作和生活的影响。

2.北海康成引进的IBAT抑制剂氯马昔巴特口服溶液拟纳入优先审评

9月21日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，北海康成申请的氯马昔巴特口服溶液拟纳入优先审评，用于治疗2月龄及以上进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）患者的胆汁淤积瘙痒症。此前，该产品已在中国获批用于治疗1岁及以上阿拉杰里综合征（ALGS）患者胆汁淤积性瘙痒。PFIC是一种可导致进行性肝病的罕见遗传性疾病，已在中国被纳入《第一批罕见病目录》。PFIC患者的肝脏分泌胆汁的能力较差，胆汁在肝内积聚会导致肝病，严重的会导致肝衰竭。该病的体征和症状通常始于婴儿期，患者会出现严重的瘙痒、黄疸、生长缓慢或无法生长，以及肝功能的逐渐丧失。目前已鉴定出6种类型的PFIC，均以胆汁流动受损和进展性肝病为特征。氯马昔巴特口服溶液（maralixibat）是一种几乎不被吸收的回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）抑制剂，可阻断胆汁酸肠肝回圈，降低肝内和血清中的胆汁酸水平，减少由此介导的肝脏损伤，缓解胆汁淤积瘙痒（极度瘙痒）。根据与Mirum公司的协议，北海康成拥有氯马昔巴特口服溶液在大中华区开发和商业化以及在特定条件下生产的独家授权，用于治疗包括胆道闭锁（BA）、阿拉杰里综合征（ALGS）和进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）在内的三种罕见肝病以及其他可选择的适应症。此前，氯马昔巴特口服溶液已在治疗PFIC的3期MARCH研究中取得了积极顶线数据。该研究评估了候选药在广泛亚型PFIC患者的疗效，共有93例年龄介于1-17岁的患者入组。结果显示，与接受安慰剂的患者相比，接受了氯马昔巴特口服溶液治疗的所有PFIC亚型的患者，主要与次要终点均获得了高度的统计学意义上的改善。其中主要终点为与基线时相比瘙痒严重程度的改善，而次要终点则是与基线相比的血清胆汁酸水平。

3.默沙东帕博利珠单抗新适应症申报上市，治疗新诊断宫颈癌

9月20日，默沙东宣布，帕博利珠单抗（Keytruda，K药）的补充生物制品许可申请（sBLA）获FDA优先审评，适应症为联合同步放化疗治疗新诊断的高风险局部晚期宫颈癌患者。PDUFA日期为2024年1月20日。如果获批，K药将成为这类人群的首个免疫疗法。此次sBLA主要是基于III期KEYNOTE-A18研究的积极结果。该研究是一项随机、双盲、平行对照的III期临床试验，共纳入1060例未接受过任何治疗的高风险（伴淋巴结阳性IB2-IIB期或III-IVA期）局部晚期宫颈癌患者，旨在评估K药联合同步放化疗对比同步放化疗的有效性和安全性。研究的主要终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。试验组患者需接受20次K药（前5次Q3W，后15次Q6W）治疗并接受同步放化疗，外加外照射放疗（external beam radiotherapy，EBRT），随后接受同步放化疗。对照组患者则接受安慰剂治疗并接受同步放化疗，外加EBRT，随后接受同步放化疗。结果显示，该研究达到了PFS的主要终点。此外，总生存期（OS）也有延长的趋势，不过数据尚未成熟。此前，K药在宫颈癌适应症上已获批①单药治疗接受化疗后疾病进展的PD-L1阳性复发性或转移性宫颈癌②联合贝伐珠单抗和铂类化疗治疗持续性、复发性或转移性PD-L1阳性宫颈癌。宫颈癌是全球女性第四大常见癌症，主要由高危型人乳头瘤病毒（HPV）持续感染引起。据估计，2023年美国约1.4万例宫颈癌新发病例和4000例死亡病例。2020年，中国宫颈癌新发病例约11万例，死亡病例约6万例。

4.过半患者抑郁症状消失！Relmada创新药物3期试验积极结果公布

9月21日，Relmada Therapeutics宣布其在研药品REL-1017治疗重度抑郁症（MDD）患者的3期试验积极结果。分析显示，接受REL-1017初始治疗长达一年的患者在抑郁症状和相关功能障碍方面展现快速、有临床意义且持续的改善。抑郁症是一种常见的严重心理疾病，根据世界卫生组织（WHO）的统计，全球约有2.8亿患者，而且患者人数正在不断增加。抑郁症被WHO列为导致全球残疾的最主要原因之一，它不但影响患者的社会功能，严重情况下还会导致住院以及自杀。REL-1017是一种属于新化学实体（NCE）的NMDA受体通道阻断剂，它会优先靶向过度活化的通道，并同时维持生理性谷氨酸的神经递送，目前开发用于重度抑郁症的辅助治疗。这次所公布的REL-1017-310试验是一项长期、开放标签的3期试验，旨在评估MDD患者在接受每日一次REL-1017长达1年的疗效和安全性。总共入组了627例患者，包括从REL-1017安慰剂对照试验中入组的423例患者和既往未参加REL-1017试验的204例初治治疗患者。分析显示，分别有12.1%、30.1%、44.0%、47.8%与54.4%的患者在第7天、第1个月、第3个月、第6个月与第12个月几乎没有抑郁症状（临床缓解）。临床缓解定义为MADRS总分≤10。根据临床总体印象改善量表的评估，初治患者表现出有意义的改善，与MADRS疗效改善一致。第6个月时，REL-1017治疗使初治患者在Sheehan残疾量表（SDS）中所有三个独立领域的功能损害平均改善约50%，并进一步改善至第12个月。Sheehan残疾量表是一种广泛使用的患者评定量表，用于测量与MDD相关的三种个体领域的功能障碍：工作、社会生活和家庭生活。

5.亚虹医药光动力药械组合产品3期临床达终点，拟申报上市！

9月20日，亚虹医药宣布，其用于非手术治疗宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL）的光动力药械组合产品APL-1702的国际多中心3期临床试验达到主要研究终点，有望成为一款针对宫颈HSIL疗效确证的非手术类产品。该公司将于近期与监管部门沟通递交该产品的新药上市申请事宜。宫颈癌的主要诱因是HPV病毒持续感染导致的宫颈癌前病变，其中约20%的HSIL人群可能在10年内进展为浸润性宫颈癌。随着两癌筛查和宫颈细胞学检查的普及，越来越多的宫颈癌前病变患者在其癌变前阶段被检测出来，预计患者人数将持续增加。宫颈HSIL患者传统治疗方式为局部手术，手术易产生宫颈出血、感染、宫颈功能不全等不良反应。宫颈功能不全会引起早产、流产、剖宫产率增加等一系列生育问题。在宫颈癌前病变的治疗领域，目前还缺乏经3期临床试验确证有临床疗效的非手术类产品获批上市。APL-1702是集药物和器械为一体的光动力治疗产品，作为非创伤性的新疗法，治疗过程简单，易于操作，不影响患者日常生活，有望让HSIL患者免除手术治疗的痛苦和副作用，特别针对育龄期女性，能够减少因手术治疗对未来生育带来的不利影响。此次达到主要终点的研究是一项前瞻、随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心3期临床试验，目的是评估APL-1702对宫颈高级别鳞状上皮内病变的疗效及安全性。该研究由中国医学科学院北京协和医院郎景和院士担任主要研究者，共计入组402例受试者。目前，该研究已达到主要疗效终点，安全性良好。有关该项临床试验的详细数据，后续将在相关学术会议及期刊上公布。

6.华东医药司美格鲁肽生物类似药3期完成首例入组

9月20日，华东医药宣布，其全资子公司中美华东和重庆派金生物（简称“重庆派金”）共同开展的司美格鲁肽注射液生物类似药3期临床试验完成首例受试者入组和给药。这是一项多中心、随机、开放、平行对照的3期临床研究，主要目的是在二甲双胍治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，论证试验药物司美格鲁肽注射液与原研药在治疗32周后血糖控制的等效性。司美格鲁肽是一种长效人胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物，与天然GLP-1的氨基酸序列具有94%的同源性，能起到GLP-1受体激动剂的作用。司美格鲁肽原研药由诺和诺德（Novo Nordisk）开发，已经在海外获批用于治疗2型糖尿病以及控制普通肥胖或超重，并在中国获批用于2型糖尿病治疗。公开资料显示，司美格鲁肽通过刺激胰岛素分泌、降低胰高血糖素分泌来降低血糖。该药降低血糖的机制还涉及轻微延迟餐后早期胃排空。同时，司美格鲁肽还可降低食欲、减少食物摄入量、诱导减肥，并且能显著降低2型糖尿病患者重大心血管事件风险。华东医药在研的司美格鲁肽注射液为一款生物类似药，是一种高效能、高选择性的GLP-1受体激动剂，拟用于成人2型糖尿病的临床治疗。2020年10月，中美华东与重庆派金签署产品合作开发协议，就司美格鲁肽注射液在全球范围内进行合作开发及商业化。重庆派金负责完成司美格鲁肽注射液的临床前研究工作，达到在中国申报IND的标准；中美华东负责该产品后续的全球开发、注册及商业化。据华东医药新闻稿介绍，已完成的1期临床试验已证明该公司的司美格鲁肽注射液与原研产品在健康人中的药代动力学具有相似性。

7.信达 PD-1/IL-2 双特异性抗体融合蛋白获批新临床

9 月 20 日，据 CDE 官网显示，信达生物递交的 IBI363 临床试验申请获默示许可，联用贝伐珠单抗或仑伐替尼或呋喹替尼或/和化疗用于晚期肿瘤（受理号：CXSL2300471）。IBI363 是由信达生物自主研发的潜在同类首创（First-in-Class）新药，有效成分为 PD-1/IL-2 双特异性抗体融合蛋白。白细胞介素 2（Interleukin-2，IL-2）是第一个被发现和鉴定在 T 细胞发育和扩增中起重要作用的细胞因子，早在 20 世纪 90 年代，阿地白介素（IL-2）即被美国 FDA 批准用于转移性肾细胞癌和转移性黑色素瘤的治疗，然而由于其选择性差、治疗窗窄、副反应大，未能广泛应用于临床。IL-2 作为一个双功能的细胞因子，既可以通过 IL-2 受体 αβγ 三聚体诱导激活 CD4+调节性 T 细胞（Regulatory T cell, Treg），维持机体免疫抑制，又可以通过 IL-2 受体 βγ 二聚体刺激 CD8+T 细胞和自然杀伤细胞，维持机体抗肿瘤作用。绝大多数开发者采取去除 IL-2 与 IL-2 受体 α 的结合的策略，来减少 IL-2 突变对 Treg 细胞刺激，从而降低免疫抑制并最大化 IL-2 的抗肿瘤效果。然而这些 IL-2 的突变体（not-α IL-2）在临床上表现却不尽人意。信达的双特异性抗体中IL-2 臂采用 α-biased 设计，在提高疗效的同时降低 IL-2 相关毒性， PD-1 结合臂可以实现对 PD-1 的阻断和 IL-2 的选择性递送。因此，IBI363 具有同时阻断 PD-1/PD-L1 通路和激活 IL-2 通路两项功能，可以更精确和有效地实现对肿瘤特异性 T 细胞的靶向和激活。IBI363 不仅在多种荷瘤药理学模型中展现出了良好抗肿瘤活性，在 PD-1 耐药和转移模型中也表现出了突出的抑瘤效力。同时，在临床前模型中，IBI363 安全性特征良好，整体安全性可控。

行业资讯

1.超1亿美元，云顶新耀引进一款自免新药

9月21日，云顶新耀宣布与Kezar Life Sciences签订合作与授权协议，将在大中华区和其他亚洲市场开发和商业化后者免疫蛋白酶体抑制剂zetomipzomib，这项合作涉及金额超1亿美元。昨日云顶新耀还宣布，其在研抗生素组合产品注射用头孢吡肟/他尼硼巴坦获中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）拟纳入优先审评，用于治疗包括肾盂肾炎的成人复杂性尿路感染（cUTI）。云顶新耀与Kezar Life Sciences签订合作与授权协议，以在大中华区、韩国和部分东南亚国家进行临床开发和商业化后者在研产品zetomipzomib。根据协议条款，Kezar公司有权获得700万美元的预付款，以及最高为1.255亿美元的临床和商业里程碑付款，并可从产品净销售额中获得个位数至低十位数百分比的分级特许使用费。Zetomipzomib是Kezar公司的首款临床阶段候选药物，为一款选择性免疫蛋白酶体抑制剂，拟开发用于治疗包括狼疮性肾炎（LN）在内的一系列自身免疫性疾病。临床前研究表明，在多种自身免疫性疾病的动物模型中，选择性免疫蛋白酶体抑制能产生广泛的抗炎反应，同时可避免免疫抑制作用。云顶新耀将与Kezar公司共同推进全球性、安慰剂对照、随机、双盲的2b期PALIZADE临床研究，以评估两种剂量水平的zetomipzomib在活动性狼疮性肾炎患者中的疗效和安全性。该试验主要疗效终点是第37周时达到完全肾脏缓解（CRR）的患者比例。该试验已于2023年年中启动，目标是入组279名患者。前期试验数据表明，zetomipzomib表现出良好的安全性和耐受性，同时患者在接受6个月zetomipzomib治疗后表现出具有临床意义的总体肾脏治疗效果。除了狼疮性肾炎之外，云顶新耀和Kezar还有机会在其他自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮的临床试验和适应症方面进行合作，以继续开发zetomipzomib。

2.德国默克达成逾12亿美元合作，针对这三个领域加速开发药物

9月21日，德国默克（Merck KGaA）与人工智能（AI）公司BenevolentAI和Exscientia分别达成两项独立的AI药物发现合作，并专注于肿瘤学、神经病学和免疫学中的三个靶点。BenevolentAI公司的药物发现平台可以适用于任何疾病，并且具有发现大量创新靶点的能力。在德国默克与BenevolentAI的合作中，将利用BenevolentAI的端到端AI平台技术，并与其跨学科药物发现专家团队合作来开发新型候选药物，最初集中于肿瘤学、神经病学和免疫学的三个靶点。BenevolentAI将利用其AI化学设计工具套件，结合其湿实验室设施，将小分子药物开发候选物递送至德国默克管线，以进行临床前和临床开发。根据协议，德国默克将向BenevolentAI支付高达5.94亿美元的款项，包括预付款以及在达成发现、开发和商业等里程碑款项。BenevolentAI于去年1月也与阿斯利康（AstraZeneca）达成合作。对其在2019年针对慢性肾病和特发性肺纤维化创新疗法开发的合作上进一步扩展，将系统性红斑狼疮和心力衰竭添加到研发合作中。而德国默克与Exscientia的新合作亦集中在跨肿瘤学、神经炎症和免疫学的新型小分子候选药物的发现上，并亦专注于3个潜在的靶点。此外，这次合作亦使得德国默克和Exscientia能够在肿瘤学、免疫学或其他双方达成一致协议的疾病领域上确定额外的靶标。Exscientia公司开发的端到端AI驱动精准医药平台，可以使用患者数据来优化和筛选更有可能在临床中产生积极影响的分子。该平台利用表型组学、新型生物物理学和深度学习生物数据来评估药物靶点和机制，然后通过数千个模型驱动的AI算法，将该信息转化为精准药物的设计。值得一提的是，Exscientia公司所开发的端到端AI驱动精准医药平台，在2022年获得有“医药界的诺贝尔奖”之称的盖伦奖，显示行业对其技术的高度认可。

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