儿童血友病患者关节疾病的年龄别发病率：基于连续US检查的单中心真实世界数据

血友病是一种由凝血因子VIII或IX缺陷引起的先天性出血性疾病。在血友病患者中，关节健康是确保最佳健康和生活质量的最重要因素之一。2007年，关节结果研究（JOS）显示，根据基于磁共振成像（MRI）的关节疾病评分评估，与6岁时的偶发性治疗相比，早期开始预防（2.5岁之前）产生了更好的关节结果。最近，一项关于JOS（JOS-C）的持续研究的结果已经被报道。值得注意的是，研究结果表明，在开始早期预防的14名患者中，只有两名（14%）在18岁时根据MRI评估没有表现出关节疾病。研究结果表明，从小通过影像学早期发现关节疾病对血友病患者的治疗具有重要意义。

最近，全世界都鼓励使用超声（US）进行关节评估。许多报告表明，使用US定期评估关节健康对于检测关节疾病的早期迹象和预防关节病至关重要。此外，一些研究已经评估了在使用US儿童中的关节健康。

我们医院建立了一个儿科血友病治疗中心。自2006年以来，该中心每年开展一次综合门诊计划，并加强对血友病患者的治疗，以预防关节疾病。自2015年以来，我们每年对所有血友病患者使用US进行关节检查，以预防血友病关节病。在这项研究中，我们旨在根据连续5年的US检测，确定单个HTC急性关节疾病的年龄别发病率。

方法：

这项前瞻性研究评估了48名年龄≤20岁的血友病患者，并在广岛大学医院（日本广岛）的儿科HTC治疗，参加2015年至2020年每年夏天举行的年度综合门诊计划。36名A型血友病（HA）患者和12名B型血友病（HB）患者被纳入研究。所有数据，包括血友病类型、疾病严重程度、出生年份、预防开始时的年龄、有症状的关节出血史、体力活动水平、替代治疗（预防与按需）和抑制物的存在/历史，均从电子医疗记录中收集。关于体育活动，根据国家血友病基金会的指导方针，对每位患者参加的运动类型进行了分类。考虑到关节出血史，只收集和分析了症状性出血史的数据。在一项年度综合项目中，根据2015年至2020年的连续US测试，参考超声系统检测血友病早期关节病（HEAD-US），对48名患者的关节健康状况进行了评估。

将总共六个关节（肘部[左/右，L/R]，膝盖[L/R]和脚踝[L/R]）的关节疾病严重程度分为四组；无疾病、滑膜炎、骨软骨疾病、滑膜炎和骨软骨疾病。使用US的关节评估由两名放射科医生和一名骨科医生进行。每个关节的记录图像由两名儿科医生独立评估，由一名放射科医生共同审查，并达成共识。骨科医生每年都会对六个关节进行X光检查和评估。对US检测到关节异常的患者进行MRI检查。通过使用血友病关节健康评分（HJHS）2.1版的临床评估来确定肌肉骨骼评估。HJHS评估由训练有素的理疗师进行。在本研究中，累计HJHS评分≥4被归类为异常，而HJHS≤3被归类为正常。本研究获得广岛大学伦理委员会批准（E2021-2674）。

结果

患者临床特征

患者的临床特征总结在表1中。

在研究期间，20名患者将预防治疗产品从SHL改为EHL。此外，三人从因子浓缩物（SHL or EHL）转为emicizumab，两人接受EHL和emicizumab的联合治疗。预防开始时的中位年龄为13个月（范围：4-145个月）。29名（60.4%）患者在29个月内开始预防，而15名（34.1%）患者在30个月后开始预防。除两名患者外，对预防治疗的依从性总体良好。10名（21%）HA患者在更换凝血因子的过程中出现因子VIII抑制物。在四名低反应患者中，两名接受ITI，其余两名接受常规因子VIII输注。四分之三的患者在6个月内出现阴性滴度，而没有ITI的患者在26个月后出现阴性滴度。总之，通过免疫耐受诱导治疗或定期输注因子VIII，10名患者中有9名患者的抑制物已成功消失。一名（2.1%）患者在评估时持续表现出抑制物，并接受了旁路药物治疗。

如图S1所示，大多数<10岁的患者没有关节疾病。然而，急性关节疾病的发病率在10岁以后随着年龄的增长而增加。物理治疗师对44名患者进行了关节物理评估。4名患者的累计HJHS评分≥4，其余36名患者的总分小于3。有趣的是，大多数根据US表现出关节疾病的患者的HJHS评分正常。

根据年龄的关节异常表现

为了根据年龄探讨急性关节疾病的发生率和严重程度，对各个年龄组（以年为单位）的发病率进行了计算，如下：学前（0-5）、小学（6-12）、初中（13-15）和高中以上（16-20）（图1A）。在本研究人群中，发病率随年龄的增长而显著增加：学龄前（0-5岁）为0%，小学（6-12岁）为5.3%，初中（13-15岁）为14.3%，高中以上（16-20岁）为35%。还计算了每个关节的年龄别发病率（图1B）。踝关节是受影响最严重的关节，其发病率和关节疾病的严重程度随着年龄的增长而增加。此外，计算并比较每个年龄组的关节无病生存曲线（图2）。在学龄前（0-5岁），在观察期内没有关节病病例。随着年龄的增长，关节疾病的发生率更高，特别是在初中（13-15岁）和高中以上（16-20岁）（p<.001）。小学年龄（6-12岁）的中位关节无疾病生存期为4年，初中年龄（13-15年）为2.5年，高中以上年龄（16-20）为2年。这些结果表明，关节疾病更容易发生在13岁以上的患者身上。

关节异常表现的危险因素

接下来，为了确定与关节疾病相关的风险因素，对患有和不患有关节疾病的患者之间的几个因素进行了比较（表2）。Fisher精确测试显示，关节疾病与以下三个因素之间存在显著关联：出生年份、预防开始时的年龄和有症状的关节出血史（P<.05）。另一方面，血友病类型、疾病严重程度、替代治疗（预防与按需）和抑制物与关节疾病没有显著关联。然而，这些结果受到年龄和治疗背景的显著影响。对常规随访机构进行检查，以确定这是否影响关节疾病的发生率（表3）。如表1所示，HTC对27名患者进行了持续随访。在研究期间，27名患者中有5名（38.5%）在HTC随访的患者中表现出关节疾病的发展，而在其他机构随访的21名患者中，有8名（61.5%）获得了关节疾病。在HTC和其他机构随访的患者之间，关节异常发现存在显著差异（p＜0.001）。这一结果表明，密切评估，包括在HTC进行的常规关节评估或频繁评估药代动力学（PK）参数，对于避免关节疾病可能至关重要。

根据血友病严重程度的关节异常表现的发生率

最后，比较了重型和中型关节疾病的发病率。Fisher的精确检验没有揭示关节疾病和疾病严重程度之间的任何关联（p=.397）（表2）。然而，在HA和HB中，患有关节疾病的中度患者的比例高于重度患者（HA，中度4/7[57.1%]对重度13/26[50%]；HB，中度2/2[100%]对重度5/9[55.6%]）。这一结果表明，中度疾病患者可能需要与重度疾病患者一样密集的护理。

值得注意的是，本研究包括一名患有轻度血友病（FVIII活性，22%）的女性患者。她是一名高水平的铅球运动员，在初中或高中生中比赛。由于剩余FVIII活性较高，患者未接受FVIII预防。然而，患者最终经历了右脚踝骨受累的关节疾病。

该病例表明，在FVIII活性水平为20%的情况下，不能耐受较高的运动活动，可能需要根据体力活动的强度进行FVIII替代治疗，即使是凝血活性较高的轻度血友病患者。

Haemophilia. 2023;1–7

打赏