温故知新 | 脂肪肝治疗药物进展

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是排除了酒精、病毒感染、遗传、药物等明确的肝损害病因，以肝脏脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征。

在天津市医学会肝病学分会学术年会暨第六届APALD天津市联盟肝病消化年会上，天津市西青医院李海教授就“脂肪肝治疗药物进展”进行学术分享，肝胆相照平台将精彩内容整理成文，以飨读者。

一、脂肪肝是否需要药物治疗

NAFLD是各种原因引起的肝脏组织内脂肪堆积过多的病变，其发生与肝脏脂肪代谢直接相关。NAFLD是慢性肝病最常见的形式，人群发病率约为25%。NAFLD的组织学谱范围从单纯性脂肪变性(NAFL)到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。目前的观点是，先天免疫机制是导致NASH肝脏炎症的关键因素。自然杀伤(NK)细胞是先天免疫系统的组成部分。越来越多的证据显示循环细胞和组织NK细胞参与NASH进展[1]。

NAFLD人群中有一部分更容易发生肝纤维化、肝硬化，需要积极治疗。如年龄＞50岁；合并糖尿病、肥胖；AST/ALT＞1；FIB-4＞2.67等[2]。脂肪肝的自然史表明，很多患者有发展为肝纤维化及终末期肝病的风险，应该予以干预。

引起脂肪肝进展的原因很多，尽管改变生活方式被证明有效，但大多难以坚持，需要药物加强或治疗。

二、脂肪肝目前能够用到的药物治疗

脂肪肝治疗的目的是通过减少肝脏脂肪毒性，纠正脂肪和糖代谢紊乱，减轻和逆转肝脏炎症和纤维化，从而达到减少代谢综合征相关疾病及终末期肝病发生概率，最终延长患者生命及改善患者生活质量。肝脏组织学目标是NAS评分减少＞2分，替代指标有很多，如影像学指标、生化指标等。

奥贝胆酸(OCA)

奥贝胆酸(OCA)是最有可能成为脂肪肝第一个上市的药物，但目前已被驳回。有研究[3]纳入283名肝脏活检证实为非肝硬化NASH患者(NAS≥4)，OCA每天25毫克或安慰剂随机治疗72周后，治疗组患者中有45%出现NAS评分改善至少2分以上且没有纤维化进展，而安慰剂组只有21%(P=0.0002)。OCA 25mg每日1次治疗组在第18个月时，肝纤维化改善程度≥1级且炎症没有进展的患者比例较高(23.1%和11.9%，P=0.0002)。

罗格列酮、吡格列酮

噻唑烷二酮(TZD)可以通过不同途径减少内脏脂肪(包括肝脂肪)。研究[4]表明，罗格列酮和吡格列酮可显著改善肝脏炎症和脂肪变性，但在肝纤维化方面没有显著改善。药物副作用主要包括骨折、体重增加，以及罕见充血性心力衰竭。

维生素E

有研究[5]纳入90例每天服用800IU维生素E两年以上的NASH合并进展性纤维化或肝硬化患者，通过倾向评分法匹配90例对照，经过5年的中位随访，结果显示：服用维生素E者无移植存活率更高(78%和49%，P=0.01)，肝功能失代偿率更低(37%和62%，P=0.04)，死亡或移植的风险降低(HR:0.30，P=0.01)。

护肝片

在一项动物研究中，护肝片对小鼠摄食量、体重无影响，但是能明显降低模型小鼠的肝脏指数以及血清ALT、AST及游离脂肪酸。

总体来说，目前没有一个上市的药物单纯针对脂肪肝，PPAR激动剂、抗氧化剂、护肝药物等均有条件使用于不同的脂肪肝患者。所有严格试验的药物疗效均不乐观，需要更好的治疗策略。要想达到理想目的，似乎需要联合治疗才有可能。

三、脂肪肝新药的临床试验

肠道菌群借助免疫、内分泌作用与多个脏器发生联系。脂肪肝患者常有肠道屏障受损，使原本定居在肠道内的微生物或其产物突破受损的屏障，进入血液循环，再回流到肝脏，激活一系列信号通路，进而引起脂代谢紊乱，诱导肝脏的炎症。肠道菌群在脂肪肝的发生发展中起着不容忽视的作用，调节肠道菌群有望成为脂肪肝未来的治疗方向。

自噬对脂肪肝也有一定影响。脂肪肝早期自噬功能下降，导致脂肪在肝脏堆积；脂肪肝晚期，自噬激活肝星状细胞，导致肝脏纤维化进展。咖啡因可以促进自噬功能，卡马西平、雷帕霉素、白藜芦醇都具有增强或调解自噬的作用，均有证据可减少MAFLD脂肪变及炎症。

总之，一大批新药正在进行研究中，也包括很多中国企业在做的基础和临床试验。患者选择、联合治疗、明确机制等，都影响了我们的治疗进展。目前看来，减轻体重，减少脂肪存在，控制肝脏炎症和纤维化，综合治疗可能是未来方向。

参考文献

1.Martinez-Chantar ML. et al.Front Immunol.2021. 12: 640869

2.Konerman MA. et al. J Hepatol.201868(2):362-375

3.Powell EE, et al. Lancet. 2021. 397(10290): 2212-2224

4.Pouwels S. et al.BMC Endocr Disord.2022.22(1):63

5.Cho Y et al.Endocrinol Metab(Seoul).2022.37(1):38-52

专家介绍

李海 教授

医学博士，主任医师，教授，硕士生导师

天津市西青医院消化内科主任，感染科主任

中华医学会肝病学分会青年学组委员，脂肪肝及酒精肝学组委员，肝纤维化学组委员

天津市医学会肝病学分会副主任委员

亚太肝病联盟天津市联盟理事长

中国医师协会天士力脂肪肝学院秘书长

中国肝脏病杂志副主编

主编和副主编（译）8本专业书籍

发表论文70余篇，主持各种级别科研课题多项

整理/肝胆相照平台

审校/李海教授

本文仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，平台及作者不承担相关责任。

打赏