2023WCLC丨EGFR突变，“奥希替尼+化疗”有希望成为一线治疗吗？

在近期由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2023世界肺癌大会（WCLC）上，公布了FLAURA2研究的中期结果。研究结果表明，与奥希替尼单药治疗相比，奥希替尼联合化疗显著改善了无进展生存（PFS），在统计学上显著降低了疾病进展风险。这些发现标志着晚期EGFR突变NSCLC治疗的重大进展。FLAURA2研究支持奥希替尼联合铂-培美曲塞化疗作为一种新的且有希望的一线治疗选择，将对这种难治性疾病患者的结局产生深远影响。

Pasi A. Jänne教授介绍FLAURA2研究

背景

EGFR突变非小细胞肺癌

肺癌是全球第二大常见癌症，也是导致癌症相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的85%，55%的患者在确诊时发生远端转移。其中，EGFR突变在全球14%-38%NSCLC患者中检出。

靶向治疗的引入改善了EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗前景。与化疗相比，EGFR-TKI靶向治疗具有更高的缓解率、PFS和潜在的OS优势，并且第三代EGFR-TKI与上一代抑制剂相比展现出更优异的疗效。

奥希替尼

奥希替尼是第三代、不可逆、中枢神经系统活性的EGFR-TKI，可有效并选择性地抑制EGFR-TKI致敏性突变和EGFR T790M耐药突变。基于FLAURAIII期研究中奥希替尼与对照EGFR-TKIs相比所显示的更好的PFS和OS，奥希替尼目前已是EGFR突变（EGFRm）晚期NSCLC的首选一线治疗药物。然而，肿瘤的异质性和产生机制复杂的治疗耐药性可导致疾病进展。来自第一代EGFR-TKI与化疗联合的研究数据显示两者具有协同效应；因此，奥希替尼联合化疗可能比奥希替尼单药治疗产生更好的PFS获益。

FLAURA2研究

研究设计

FLAURA2是一项全球III期、开放标签、随机研究，旨在评估奥希替尼联合铂-培美曲塞化疗与奥希替尼单药作为EGFRm晚期NSCLC一线治疗的疗效和安全性。

入组患者应符合如下标准：年龄≥18岁（日本≥20岁），诊断为病理证实的非鳞状局部晚期/转移性NSCLC，携带ex19del/L858R突变；WHO PS0-1，未接受过晚期NSCLC的系统性/EGFR-TKI治疗；稳定的中枢神经系统转移患者可以入组，且至少2周不需要类固醇治疗。

研究设计

符合条件的患者（N=557）以1:1的比例随机分配至奥希替尼联合化疗组（奥希替尼80mg每日一次+培美曲塞500mg/㎡+顺铂75mg/㎡或卡铂AUC5，共4个周期，随后每3周接受奥希替尼80mgQD+培美曲塞500mg/㎡维持治疗）或奥希替尼单药治疗组（80mgQD），直至出现疾病进展/达到停药标准；患者按种族（中国人/非中国亚洲人/非亚洲人）、EGFRm检测方法（本地实验室/中心实验室）和WHO PS（0/1）分层。主要终点是研究者根据RECISTv1.1标准评估的PFS。其它关键次要终点包括：OS、PFS2、客观缓解率（ORR）、健康相关生活质量（QoL）、CNS PFS和基于CTCAEv5版标准评估的安全性。

基线特征

患者基线特征非常平衡。在奥希替尼/铂类/培美曲塞组中，中位年龄为61岁（范围26-83岁），大多数患者为女性（62%）、华裔亚裔（25%）或非华裔亚裔（39%），体能状态为1（62%）、从不吸烟（67%）、罹患腺癌（99%）、存在转移（95%）、出现胸外转移（53%）以及42%的患者患有CNS转移。EGFR突变为外显子19缺失（61%）和L858R（38%）。基线中位肿瘤大小为57mm（范围，10-284）。

基线特征

相比FLAURA研究，入组FLAURA2研究患者的疾病负荷更重，纳入了更多基线合并脑转移、骨转移、肝转移和胸外转移的患者，且中位肿瘤直径也更长。

研究结果

截止2023年4月3日，在联合化疗组和单药组中，研究者评估的中位PFS分别为25.5个月和16.7个月（中位随访时间分别为19.5个月和16.5个月），HR为0.62，95%CI：0.49-0.79，P＜0.0001，有显著的统计学差异，达到了主要研究终点。在联合化疗组和单药组中，BICR评估的中位PFS为29.4个月和19.9个月（中位随访时间分别为19.4个月和14.6个月），HR为0.62，95%CI：0.48-0.80，P=0.0002，也存在显著的统计学差异。

研究者评估的PFS

BICR评估的PFS

亚组分析结果显示，在所有亚组中具有一致的PFS获益。在基因突变亚组中，EGFRex19del患者在两组中的中位PFS分别为27.9个月和19.4个月（HR=0.60），L858R患者在两组中的中位PFS分别为24.7个月和13.9个月（HR=0.63），联合治疗提高了L858R患者约11个月的中位PFS，获益程度接近ex19del亚组。

基于EGFR突变亚型的PFS

在脑转移亚组中，奥希替尼联合化疗相较于奥希替尼单药可提升脑转移患者的中位PFS约11个月（24.9个月vs13.8个月），降低疾病进展或死亡风险53%（HR=0.47）；在基线无脑转移亚组中，奥希替尼联合化疗组的中位PFS更长，达到27.6个月（vs21.0个月；HR=0.75）。此外，在亚裔中国人群中，PFS获益趋势明显，降低疾病进展或死亡风险51%（HR=0.49）。

研究者根据基线有无脑转移评估的PFS

在疗效应答方面，奥希替尼联合化疗组的客观缓解率（ORR）高达83%，相比当前标准治疗（SoC）奥希替尼单药（76%）有明显提升，中位缓解持续时间（DoR）也表现优异。在数据截止时，PFS2和OS尚未成熟，奥希替尼联合化疗组与奥希替尼单药组的PFS2分别为30.6个月vs27.8个月（HR=0.70；P=0.0132），中位OS暂未达到（HR=0.90；P=0.5238）。

研究者评估的肿瘤缓解情况

中期分析时的PFS2和OS数据（均未成熟）

安全性

安全性数据显示，在奥希替尼联合化疗组中，奥希替尼的中位治疗时间为22.3个月，培美曲塞的中位治疗周期为12个周期，76%的患者完成了4个周期的含铂双药化疗；在奥希替尼单药组中，奥希替尼的中位治疗时间为19.3个月。奥希替尼联合化疗的安全性与既往一致，未发现新的安全信号。奥希替尼联合化疗和奥希替尼单药的治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为97%vs88%，绝大多数TRAE为轻/中度，奥希替尼联合化疗的安全性良好可管理。

常见不良事件（＞15%的患者中发生）

吴一龙教授点评

广东省人民医院吴一龙教授就FLAURA2研究研究结果发表了个人见解。吴一龙教授表示FLAURA2研究成果是令人欣喜的，但同时对于关于TKI+化疗联合作为一线治疗EGFR突变阳性NSCLC患者仍存在很多问题值得深思。首先，10个月的获益是需要耐受化疗高毒性为代价的，而且用药也不方便，患者需要每3周到医院一直到疾病进展；二是这一模式将会受到其它联合模式特别是那些都是口服药物模式的挑战；三是对总生存的评估，似乎不是很乐观；第四是耐药模式不清楚，化疗的提前使用有可能限制了之后的许多治疗；第五可能是一些亚组适合这种治疗，稍微遗憾的是这两个明显获益的亚组并非事前设定，减弱了统计效能和证据强度；最后一点是医生和患者是否接受这种模式？我们肺研所调研显示，只有25%的患者和家属可以接受这种模式，而医生只有20%表示可接受。肿瘤科医生表示，副作用可管理，病人可耐受，实际上患者心理上是不耐受的。

吴一龙教授点评FLAURA2研究

吴一龙教授的结论是：“将奥希替尼联合化疗变成晚期EGFR突变肺癌新的治疗模式，为时尚早，需要有总生存的结果。将其作为治疗选择之一，可以考虑，特别是脑转移或21外显子突变的病人。我们最需要的是高效、低毒、方便的治疗模式！”

吴一龙教授观点

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