JMT日本医疗——成功改变IL-6，使其具有极强的抗肿瘤作用

白细胞介素（IL）-6作为新型冠状病毒感染时引起细胞因子风暴的细胞因子受到关注，但在肿瘤内也大量存在。肿瘤内的IL-6在促进细胞增殖和血管新生使肿瘤生长的同时，诱导起免疫抑制作用的细胞抑制抗肿瘤免疫反应，因此可以认为是“坏”的细胞因子。另一方面，IL-6对免疫反应中担任主角的T细胞的作用尚未充分阐明。庆应义塾大学微生物学·免疫学教室的三濑节子等人发现，如果T细胞中缺失细胞因子SOCS3，原本生长肿瘤的IL-6反而会成为诱导强抗肿瘤作用的因子，并向Cell Rep（2023年8月8日在线版）报告。

SOCS3缺损型小鼠的抗肿瘤作用在IL-6不在的情况下减弱

三濑等人关注以IL-6为首的抑制各种细胞因子信号的细胞内因子SOCS3。SOCS3主要通过IL-6刺激诱导表达，保持恒常性，以免过度产生细胞因子的刺激。他们为了阐明IL-6对肿瘤内T细胞的影响，并引出更强的抗肿瘤活性，制作了T细胞特异性SOCS3基因缺失小鼠（以下称为SOCS3缺失型小鼠），调查了对肿瘤的反应。

结果，SOCS3缺损型小鼠与野生型小鼠相比，皮下注入的肿瘤细胞的生长被显著抑制。另外，T细胞中有具有杀细胞作用的CD8阳性杀伤性T细胞和用于免疫调节的CD4阳性辅助T细胞，但在强力的抗肿瘤作用中，两个T细胞中SOCS3需要缺损。关于IL-6对抗肿瘤作用的干预，使用各种基因缺失型小鼠进行了研究，结果显示，SOCS3缺失型小鼠由于强大的抗肿瘤作用而抑制了肿瘤细胞的生长。但是，IL-6也缺损的SOCS3缺损型小鼠其效果减弱。也就是说，SOCS3缺失小鼠所发挥的强抗肿瘤作用表明是IL-6引起的。

在SOCS3缺失型T细胞中IL-6发挥抗肿瘤作用

另外，三濑等人利用一细胞RNA分析技术对浸润在肿瘤内的T细胞进行了调查。于是SOCS3缺损小鼠CD4阳性控制性T细胞（Treg）的数量减少，另一方面，担负抗肿瘤活性的干扰素（IFN）γ表达的杀手T细胞（效应器T细胞）增加。

研究人员还着眼于效应器T细胞杀伤癌细胞所需的能量腺苷三磷酸（ATP）进行了分析。作为产生ATP的途径，存在不需要氧的代谢途径（解糖类）和使用氧和线粒体的途径（线粒体途径）这两种。在氧少的肿瘤内，从线粒体途径在解糖系统中快速产生ATP，增强杀手活性。在SOCS3缺失型T细胞中，与线粒体途径相比，在解糖系统中产生ATP，增强了杀手活性。这与通常的杀手T细胞受到IFN刺激时所看到的作用类似。

从这些结果可以看出，由于SOCS3的缺失而过度受到IL-6信号的T细胞表现出与IFN刺激时相同的反应，Treg减少，促进了向效应子T细胞的分化。

SOCS3缺损型CAR-T细胞移植延长超免疫缺陷小鼠寿命

三濑等人为了将上述结果应用于人的癌症治疗，制作了SOCS3缺损型CAR-T细胞，调查了在人化小鼠中的抗肿瘤作用。表达嵌合抗原受体的T细胞（CAR-T）作为癌症的细胞疗法被用于白血病治疗，但根据患者的不同，效果也受到限制。因此，使用CRISPR-Cas9的基因编辑法删除CAR-T的SOCS3基因，进行了研究其影响的实验。

将人B细胞白血病细胞移植给超免疫缺陷小鼠后，白血病细胞增殖，小鼠死亡。另一方面，移植后植入野生型CAR-T，虽然在一定程度上抑制了白血病细胞的增殖，但并不充分。但是，当植入SOCS3缺失型CAR-T时，与植入野生型CAR-T时相比，小鼠的寿命显著延长。

综上所述，研究人员总结说：“如果用T细胞使SOCS3缺损，就会改变本来对肿瘤治疗产生不良影响的IL-6的作用，对T细胞来说，能够带来攻击癌症的好作用。”以SOCS3为目标，可以期待IL-6过度表达的难治性癌的治疗成绩的提高，今后，将推进在体内高效地用T细胞消除SOCS3的方法的开发。

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