阐明阿立哌唑改善睡眠障碍的机制

很多精神疾病患者如大抑郁症性障碍和双极性障碍容易合并睡眠障碍，尤其是作为昼夜节律睡眠障碍的一种的睡眠相位后移综合征（DSPS）可能会给社会生活带来障碍。虽然有报告称服用阿立哌唑可以缓解DSPS的症状，但其机理不明。筑波大学国际综合睡眠医学科学研究机构（WPI-IIS）副机构长/教授樱井武、李若诗等人向Front Neurosci（2023；17:1201137）报告说，阿立哌唑直接影响了日晷中枢，调节了睡眠觉醒节奏。

阿立哌唑促进昼夜适应明暗循环

阿立哌唑作用于G蛋白共轭受体（GPCR），作为多巴胺D2受体和血清素1A（5-HT1A）受体的部分激动剂，同时也是5-HT2A受体的拮抗剂。另外，由于通过调节5-HT2B受体、5-HT2C受体、5-HT6受体、5-HT7受体、D3受体、D4受体等各种受体发挥多种作用，因此广泛用于精神疾病，如精神分裂症、大抑郁症性障碍、双极性障碍等。近年来，有报告显示阿立哌唑改善了昼夜节律睡眠障碍的症状，也被期待作为以DSPS为首的昼夜节律睡眠障碍的治疗药。

樱井等人认为，阿立哌唑直接作用于日晷中枢，使睡眠觉醒节律适应昼夜的明暗循环，并进行了假设验证。首先，对小鼠经口给予阿立哌唑10天以上（0、12.5、20、40mg/kg天），以12小时-12小时的明暗循环饲养后，进行使循环前进6小时的时差模糊实验。结果显示，与对照小鼠相比，给药小鼠依赖于剂量而提高了对新的明暗循环的调谐速度。

此外，从能够使昼夜节律可视化的转基因小鼠制作调节睡眠觉醒周期的视交叉上核（SCN）切片。当给予阿立哌唑时，SCN的细胞同步被抑制，表明通常同步的SCN细胞间的昼夜节律脱同步。另外，通过服用阿立哌唑，SCN的细胞内cAMP浓度上升，同药给药前用5-HT1A受体进行预处理，未发现cAMP上升。

对于上述结果，研究人员认为：“通过阿立哌唑使DSPS患者能够早睡早起，是因为体内的日晷容易与昼夜的明暗循环同步，睡眠觉醒节律的相位恢复正常。”

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