全球新药进展早知道9.21

药物研发进展

1.默沙东“first-in-class”疗法获FDA优先审评资格，治疗晚期癌症患者

9月20日，默沙东（MSD）宣布，美国FDA已接受其“first-in-class”缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂Welireg（belzutifan）的补充新药申请（sNDA），并授予优先审评资格，用于晚期肾细胞癌（RCC）成人患者的治疗，这些患者接受免疫检查点和抗血管生成疗法后发生疾病进展。FDA预定在2024年1月17日以前完成审评。肾细胞癌是最常见的肾癌类型，10例肾癌诊断中约9例为肾细胞癌。肾细胞癌男性约为女性的2倍。大多数病例是在其他腹部疾病的影像学检查中偶然发现的。约15%的肾癌患者确诊时已处于晚期。Welireg是FDA加速批准的首个HIF-2α抑制剂，目前已在美国、英国、加拿大和其他几个国家和地区获批，基于2期LITESPARK-004试验的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）数据，用于治疗相关肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤、不需要立即手术的von Hippel-Lindau（VHL）疾病成人患者。此次sNDA的申请主要是基于LITESPARK-005试验的数据，基于由独立数据监查委员会进行的预定中期分析显示，在在接受过PD-1/PD-L1检查点抑制剂和血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（VEGF-TKI）治疗后发生疾病进展的晚期RCC患者中，与依维莫司（everolimus）相比，Welireg组患者的无进展生存期（PFS）有统计学显著并具临床意义的改善。该试验的关键次要终点客观缓解率（ORR）亦显示具统计学显著改善。

2. 国产口服阿尔茨海默病新药III期研究成功，即将申报上市

9月20日，通化金马药业发布公告，旗下1类新药琥珀八氢氨吖啶片用于治疗轻、中度阿尔茨海默病的III期临床试验已完成揭盲和主要数据的统计分析，达到主要终点。琥珀八氢氨吖啶片是一种新的乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有双重胆碱酯酶抑制功能，可以同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶。体外试验表明，琥珀八氢氨吖啶片对乙、丁两种胆碱酯酶的抑制能力分别是常规一线用药的数倍，故有更好的临床治疗效果，同时I期、II期临床也验证了其临床效果；并且，琥珀八氢氨吖啶片的安全性相对更可靠、更安全。本次III期临床试验结果显示，琥珀八氢氨吖啶片对AD评定量表认知部分（ADAS-cog）的改善具有明显的临床意义；在安全性上，治疗组不良事件及不良反应的发生率均低于两个对照组。与安慰剂组比较，结果具有显著的统计学意义（P<0.001）。新闻稿指出，琥珀八氢氨吖啶片III期临床试验揭盲后，将进入统计报告、临床研究总结报告及新药注册申请资料撰写阶段。阿尔茨海默病（AD）是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，主要病理特征是大脑萎缩、脑组织内老年斑、脑血管沉淀物和神经原纤维缠结。根据 2020 年第七次全国人口普查，国内 60 岁及以上人口264018 766 人，占人口的18.70%。与 2010 年第六次全国人口普查相比，中国老龄化人口增长加快，而AD在老年人中患病率高。阿尔茨海默病发病率持续上升，其社会和经济负担正在放大，给中国城乡居民带来重大的医疗和社会问题。

3.针对青少年湿疹，辉瑞JAK1抑制剂上市申请拟纳入优先审评

9月19日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网公示，辉瑞（Pfizer）口服JAK1抑制剂阿布昔替尼片（abrocitinib）上市申请拟纳入优先审评，拟定适应症为：用于对其他系统治疗（如激素或生物制剂）应答不佳或不适宜上述治疗的难治性、中重度特应性皮炎12岁及以上青少年患者。此前，该产品已在中国获批用于治疗难治性、中重度特应性皮炎成人患者。特应性皮炎（AD，又名湿疹）是一种以皮肤炎症和皮肤屏障缺陷为特征的慢性皮肤病，其特征为红/紫斑、瘙痒、硬结/丘疹、渗液/结痂。它也是常见的慢性复发性儿童皮肤病，在全球范围影响约10%的成人和约20%的儿童。许多中重度患者的病情控制不佳，需要额外的治疗方案来缓解症状。阿布昔替尼是一款口服JAK1抑制剂。JAK1抑制被认为可调节参与特应性皮炎病理生理学的多种细胞因子，包括白细胞介素IL-4、IL-13、IL-31、IL-22和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）。2022年4月，阿布昔替尼在中国获批上市，用于治疗对其他系统治疗（如激素或生物制剂）应答不佳或不适宜上述治疗的难治性、中重度特应性皮炎成人患者。根据CDE公示，此次阿布昔替尼拟纳入优先审评，针对适应症为12岁及以上青少年中重度特应性皮炎患者。阿布昔替尼治疗青少年特应性皮炎的疗效已在多项临床试验中得已证实。其中，包括随机、双盲、安慰剂对照的3期JADE TEEN研究，以及随机、双盲、安慰剂对照的3期JADE MONO-1研究和JADE MONO-2研究。JADE TEEN研究评估了阿布昔替尼在285例中度至重度特应性皮炎青少年（12至<18岁）患者中的疗效和安全性。

4.云顶新耀注射用头孢吡肟/他尼硼巴坦拟被CDE纳入优先审评

9月19日，CDE官网显示，云顶新耀注射用头孢吡肟/他尼硼巴坦拟纳入优先审评，用于治疗包括肾盂肾炎的成人复杂性尿路感染（cUTI）。注射用头孢吡肟/他尼硼巴坦是一种β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂（BL/BLI）抗菌药物，云顶新耀与Venatorx正在开发其作为潜在治疗选择针对由抗菌药物耐药的革兰阴性菌引起的严重细菌感染，尤其是产超广谱β内酰胺酶（ESBL）肠杆菌目细菌、碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（CRE）和多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA），其中包括碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）。2018年9月25日，云顶新耀与Venatorx达成授权合作，将共同开发注射用头孢吡肟/他尼硼巴坦。云顶新耀拥有在大中华区、韩国和部分东南亚国家进行开发和商业化该药物的权益。FDA已于2023年8月受理注射用头孢吡肟/他尼硼巴坦新药上市申请(NDA) 并授予优先审评，预计将于2024年2月22日前做出审评决定。该新药上市申请是基于关键性III期临床研究CERTAIN-1的试验结果，该研究评估了注射用头孢吡肟/他尼硼巴坦与美罗培南在成人复杂性尿路感染（包括急性肾盂肾炎）中的疗效和安全性。在微生物学意向治疗（microITT）人群中，注射用头孢吡肟/他尼硼巴坦在疗效判定（TOC）访视（第19-23天）的微生物学和临床复合成功率的主要疗效终点上优于美罗培南。注射用头孢吡肟/他尼硼巴坦耐受性良好，未发现新的安全性信号。

5.晚期癌症82%客观缓解率！Scancell癌症疫苗2期试验数据亮眼

9月20日，Scancell公布其2期SCOPE试验第一阶段的积极数据，该试验检视其在研癌症疫苗SCIB1联合检查点抑制剂（CPIs）治疗晚期黑色素瘤的疗效与安全性。分析显示，11例患者的初始客观缓解率（ORR）达82%，优于试验预定疗效目标70%的ORR。根据新闻稿，在不可切除转移性黑色素瘤中，该疗法展现的ORR高于其他双检查点抑制剂联合疗法。SCIB1是一种脱氧核糖核酸（DNA）质粒疫苗，编码来自黑色素瘤抗原酪氨酸酶相关蛋白-2（TRP-2）和糖蛋白100（GP100）的两个CD8表位，加上来自GP100的两个CD4表位。SCOPE是一项在接受PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）联合靶向CTLA-4抗体Yervoy（ipilimumab）或PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab）治疗的晚期不可切除黑色素瘤患者中开展的SCIB1开放标签、多中心、2期试验。本研究的目的是确定与单独使用检查点抑制剂相比，在标准治疗检查点抑制剂中添加SCIB1是否可以改善晚期黑色素瘤患者的客观缓解率。在SCOPE试验的第一阶段，患者通过无针装置接受SCIB1联合目前可用的有效疗法，即nivolumab和ipilimumab。SCOPE试验的第一个里程碑是达成15例患者中超过8例获得缓解，这表明SCIB1联合二联CPI治疗可能有意义地改善这些患者的治疗结局。分析显示，9名患者达客观缓解，相当于ORR为82%，且为观察到毒性增加。在该时间点，肿瘤体积减少31%-94%。有4例患者达到25周成像评估，2例患者达到37周评估，显示总肿瘤负荷分别降低69%-94%和87%-94%。与此相比，在现实世界环境中仅接受该CPI双药治疗患者报告的ORR为50%，无进展生存期为11.5个月。

6.创新微生物组疗法2a期试验达主要终点

9月20日，MRM Health报告了其在研疗法MH002治疗轻中度溃疡性结肠炎（UC）2a期临床试验的积极结果。该试验达成安全性的主要终点，接受MH002治疗患者亦展现初步UC缓解的疗效。该试验完整数据分析预计于2023年年底公布，公司已将该疗法推进至2/3期试验。溃疡性结肠炎是一种慢性、特发性、免疫介导的炎症性肠病（IBD），可引起从直肠延伸至更近端结肠不同程度的持续性粘膜炎症。溃疡性结肠炎的标志性体征和症状包括直肠出血、腹痛、血性腹泻、里急后重（压迫感）、尿急和大便失禁。溃疡性结肠炎的病程因患者而异，在某些情况下可能会引起并发症（包括癌症和死亡）或导致患者需要进行手术。该病症状的严重程度和病程的不可预测性给患者带来了沉重的负担，甚至常常会致残。MH002是款微生物组联合疗法，旨在富集UC患者的肠道微生物组，从而解决造成疾病的根本原因。MH002-UC-201试验是一项在45名UC患者中开展的多中心、随机双盲、安慰剂对照的2a期试验，旨在评估8周的MH002治疗在患者中的安全性（主要终点）、初始疗效和机制，该试验并包含另外8周的扩展期。该试验初步分析结果如下：达到主要终点：安全且耐受性良好，MH002给药达16周时并无观察到相关不良反应。观察到临床相关的初始疗效，包括在第8周时，在中心评估的Mayo内窥镜检查严重程度评分上，MH002组患者显示高于安慰剂组17%的显著改善（p=0.05），并且从治疗2周开始，观察到患者在粪便稠度上的显著改善（p=0.006）。在机制水平上，与安慰剂（18%）相比，粪便钙卫蛋白（肠道炎症标志物）中位数降低42%，证明该疗法的抗炎作用。

7.恒瑞医药阿帕替尼2期临床获积极结果

9月18日，恒瑞医药发布新闻稿称，其创新药阿帕替尼治疗复发或转移性腺样囊性癌的一项跨国多中心2期研究成果发表于Clinical Cancer Research（CCR）。结果显示，试验组盲法独立审查委员会（BIRC）评估的客观缓解率（ORR）为9.7%，研究者评估的ORR为15.3%，中位无进展生存期（mPFS）为9.0个月，中位总生存期（mOS）未达到，整体安全性可控。这为阿帕替尼治疗复发或转移性腺样囊性癌提供了新依据。腺样囊性癌（ACC）是起源于分泌腺的罕见肿瘤，常见于唾液腺。原发肿瘤切除和放疗后，局部和远处复发很常见，其中肺外远处转移以及诊断复发/转移（R/M）后3年内需要治疗的患者生存期明显缩短。因此，探索有效且安全的治疗复发或转移腺样囊性癌的方案很有必要。阻断血管内皮生长因子受体（VEGFRs）的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的研究显示出积极前景。同时，在ACC的手术切除标本和转移ACC的细胞系中，VEGFR表达广泛。阿帕替尼是口服的选择性靶向VEGFR2的TKI。该药目前有3个适应症获批，分别为单药用于晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌、既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌、联合卡瑞利珠单抗用于不可切除或转移性肝细胞癌。此次发表的研究是一项开放标签、单臂、多中心的2期临床试验，由加利福尼亚大学旧金山分校Hyunseok Kang教授牵头开展，旨在评估阿帕替尼治疗复发/转移腺样囊性癌的有效性和安全性。试验主要终点是研究者及BIRC评估的ORR，关键次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。研究结果显示，2020年1月至2021年5月，共招募80例受试者，可以评估其中72例受试者的有效性。研究者评估11例患者达到部分缓解（PR），ORR达15.3%。BIRC评估7例患者达到PR，ORR为9.7%。

8.上海生物制品研究所靶向HER3的ADC获批临床

9月18日，中国生物上海生物制品研究所宣布，其自主研发的首个创新型抗体偶联药物（ADC）SIBP-A13获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）临床试验批准通知书，拟用于对标准治疗无效或不耐受的晚期实体瘤，特别是难治的或复发的转移性EGFR突变非小细胞肺癌、转移性乳腺癌、转移性头颈部肿瘤患者。HER3是受体酪氨酸激酶EGFR家族的成员之一，在肿瘤发生发展及耐药中具有重要功能。研究显示，HER3可能在高达75%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中表达，因此它也成为治疗NSCLC的潜在靶点。靶向HER3的各种药物的研发，已在EGFR突变/TKI耐药的肿瘤治疗中开始展现出一定前景。SIBP-A13是上海生物制品研究所基于第三代ADC技术研发的靶向HER3的ADC新药，具有连接子可裂解、载荷活性强、抗肿瘤“旁观者效应”等药物优势。据上海生物制品研究所新闻稿介绍，SIBP-A13的抗HER3人源化抗体、偶联技术连接子均为自主研发。药效研究数据显示，该产品可有效抑制多种肿瘤生长，对肺癌、乳腺癌等多种实体瘤具有治疗潜力。临床前药代动力学及毒理研究显示，SIBP-A13在动物体内稳定性良好，游离小分子水平较低，具有较好的安全性及耐受性。公开资料显示，近年来，上海生物制品研究所大力构建自主创新研发体系，在肿瘤免疫治疗领域建立了规模化治疗性单抗技术平台，积极布局ADC系列化偶联新药，新药品种研发管线20+，覆盖肿瘤、代谢疾病、自身免疫等多个疾病领域，3个核心产品已进入上市申请阶段。

行业资讯

1.超10亿美元！罗氏与PeptiDream再度牵手，合作开发肽-放射性偶联药物

9月20日，PeptiDream宣布与罗氏旗下基因泰克达成一项新的多靶点合作和许可协议，旨在发现和开发新型大环肽-放射性同位素（肽-RI）偶联药物。根据协议，PeptiDream将使用其专有的肽发现平台系统（PDPS）技术来发现、优化和开发大环肽候选物，用于开发针对基因泰克感兴趣靶点的肽-RI偶联药物。PeptiDream将领导早期临床前开发，然后将合作产生的肽-RI偶联产品过渡给基因泰克进行进一步开发和商业化。PeptiDream将保留在日本开发和商业化此类肽-RI偶联产品的权利。根据协议条款，PeptiDream将从基因泰克获得4000万美元（59亿日元，1美元=147.7日元）的预付款，并有资格根据特定开发、监管和商业里程碑的实现获得潜在高达10亿美元（1477亿日元）的付款。此外，PeptiDream有资格获得合作产生的任何此类产品净销售额（除日本外）的分级版税。新的合作和许可协议建立在两家公司长期合作关系的基础上，双方于2015年12月签订了多靶标合作和许可协议，随后基因泰克于2016年获得了PeptiDream的PDPS技术授权，并于2018年扩大了双方的合作。

2.苏州康宁杰瑞与远大生命科学集团就TFPI单克隆抗体KN057达成合作

9月20日，苏州康宁杰瑞生物科技有限公司（简称“苏州康宁杰瑞”）与远大生命科学集团有限公司（简称“远大生命科学”）全资子公司四川远大蜀阳药业有限公司（简称“远大蜀阳”）在今日共同宣布，双方已就苏州康宁杰瑞自主研发的组织因子途径抑制物（TFPI）单克隆抗体KN057大中华区的权益许可签署合作协议。根据协议条款，苏州康宁杰瑞将继续负责KN057针对血友病A和血友病B的后续临床研究、上市注册申请及产品供应；远大蜀阳将独家负责KN057在大中华区的市场推广和商业化销售，并向苏州康宁杰瑞支付累计最高人民币5亿元的权益付款（包括首付款和里程碑款）及分级销售提成。KN057是苏州康宁杰瑞自主开发，具有自主知识产权的一种单克隆抗体，通过特异性靶向TFPI，中和TFPI对FXa以及TF/FVIIa复合物的抑制作用，维持凝血酶水平，达到预防出血的作用，有望对伴或不伴抑制物的A型和B型血友病患者均发挥疗效。KN057具有半衰期长、可皮下注射等特点，有利于提高血友病患者长期预防治疗的依从性和有效性，从而改善患者生活质量。目前，KN057针对血友病的II期临床研究已基本完成。

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