52岁，IV期肺腺癌，因服用第三代EGFR-TKI奥希替尼进了ICU，这个不良反应需警惕！

奥希替尼已经成为具有EGFR经典突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准一线治疗方案。奥希替尼一般耐受性良好，不良反应轻微可控。其中，肌炎是奥希替尼罕见的不良反应，一般较为轻微，停药即可恢复。然而，最近纽约西奈山医院报告了1例服用奥希替尼后出现危及患者生命的严重肌炎。患者起初只是疲乏、肌肉痛、虚弱，继而丧失活动能力，转氨酶和血清肌酸磷酸激酶暴升，吞咽困难，呼吸肌肉无力需要进入ICU，经救治才得以恢复呼吸功能和部分活动能力。

病例介绍

患者为52岁女性，确诊IV期肺腺癌，伴有弥漫性骨转移和几个小的增强颅内病灶。分子检测显示EGFR L858R突变，PD-L1 TPS为10%。患者需要每天口服80mg奥希替尼治疗肺癌，同时服用阿哌沙班治疗肺栓塞。患者在使用奥希替尼4天后，出现轻度疲劳和肌肉酸痛。在使用奥希替尼12天后，患者虚弱到需要帮助才能短距离行走，手臂力量也在下降。实验室检查提示转氨酶升高，天冬氨酸转氨酶(AST)942、丙氨酸转氨酶(ALT)433。医生立即终止患者的奥希替尼治疗，但其转氨酶仍继续升高，AST>1000，需要住院治疗。

检查结果显示：

患者血清肌酸磷酸激酶（CPK）高达29,680。脊柱和下肢的MRI显示肌肉水肿。开始使用泼尼松（每天40mg一次）治疗肝脏炎症；CPK开始呈下降趋势。为避免进一步损伤肌肉，未给患者行肌肉活检和肌电图检测。

经肝炎血清学、抗线粒体抗体、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV，一种孢疹病毒)和巨细胞病毒(CMV)评估，这些因素对患者肝脏炎症并无明显影响。

风湿病学检查（包括各种自身免疫性肌炎抗体）结果均为为阴性。

血清抗核抗体：抗SS-A52KD抗体略微升高，达到50（正常<20）；HMGCR抗体呈强阳性，达到154（参考值<20）。其余抗体均为阴性。

治疗经过：

考虑到患者炎症性肌炎，开始经验性使用甲泼尼龙60mg静脉注射和丙种球蛋白静脉注射1g/kg，均每天一次，共两天。患者CPK和LFT继续改善，但肌肉力量却仍在下降。

入院两周后，患者吸气负压(NIF)降至-12厘米水柱的最低点，并出现缺氧，被送往ICU进行呼吸监测。

患者被确诊为患有突触前肌纤维损伤，立即给予吡啶斯的明2mg静脉注射，每3小时1次，以延长神经肌肉接头中乙酰胆碱的作用，代偿突触功能障碍。

随着类固醇逐渐减量和吡啶斯的明延长减量，患者恢复了远端力量，逐渐康复。

奥希替尼诱导肌炎

1.概念和发生情况

肌炎为一组具有异质性的疾病，包括慢性肌肉无力，肌肉耐力降低，或无症状性CPK升高。可伴有肌炎特异性抗体或肌炎相关性抗体阳性。奥希替尼导致严重不良反应罕见。FLAURA研究中3～4级不良事件（AE）发生率为42%，其中腹泻最为常见。肌肉骨骼疼痛发生率为10%，AST和ALT升高发生率分别是10%和7%。奥希替尼4项关键研究中，仅AURA2研究报道了2例（1%）患者发生CPK升高，均为2级而无横纹肌溶解。但据一项病例系列报道，称有4例奥希替尼导致的肌炎病例，发生率高达10.5%。其中2例具有轻度症状，2例单纯通过CPK监测发现。主要发生在用药后2～11周，均为1～2级，不过，有1例CPK发展为4级（2511U/L）但依旧无症状。

2.机制

此例患者和之前报道病例表现不同，停药后依旧进展且表现为爆发性重度肌炎。患者具有抗SS-A52KD抗体升高，这是一种肌炎相关性抗体，常见于Sjogren综合征或系统行红斑狼疮等系统自身免疫病中的肌炎，但是此例患者并没有自身免疫病表现。此外，患者还出现HMGCR抗体升高。HMGCR抗体和他汀诱导免疫介导坏死性肌病相关。他汀导致肌病可表现为CPK升高和近端肌肉无力，通常停止他汀类药物后过程依旧持续。他汀类可改变HMGCR蛋白构象，通过暴露隐藏表位激活自身免疫。但此例患者未服用他汀类药物，而EGFR抑制剂是否可影响HMGCR抗体还不清楚。此外，病例作者认为奥希替尼主要通过CYP3A4/5代谢，是CYP3A4的弱诱导剂。患者同时服用的阿哌沙班也通过CYP3A4代谢，可能相互影响而导致代谢不佳。但是根据药学研究二者合用并不需要调整剂量。目前关于奥希替尼导致肌炎的报道有限，而对免疫检查点抑制剂（ICI）导致的肌炎研究却有很多。尽管二者发生机制可能不同，但也有可借鉴之处。一项研究报道ICI导致重症肌无力（MG）的患者中，部分合并有肌炎/心肌炎。这些患者抗乙酰胆碱受体抗（AChR）体阳性率为66%，不是所有患者都出现眼睑下垂典型症状，也具有CPK升高，同时疾病发展快，死亡率高达23%。因此，此例患者具有爆发性表现，停用奥希替尼后肌炎依旧进展，使用激素和吡啶斯的明治疗后逐渐起效，要想到并发症重叠出现的可能。

3.诊断

病例中患者未行肌电图、肌肉活检等检查，因此诊断其实欠明确。在怀疑患者出现肌炎时，应同时想到做好诊断和鉴别诊断。

4.治疗

皮质激素：对于高度怀疑免疫机制介导的肌炎，皮质激素依旧是首选药物。可参考ICI诱导肌炎使用，如1～2级肌炎可使用泼尼松0.5～1mg/kg/d治疗，3～4级使用甲泼尼松龙1g/d冲击5天。

丙种球蛋白和血浆置换：激素治疗无效的严重病例中，应考虑加用丙种球蛋白或血浆置换。

胆碱酯酶抑制剂：对于怀疑有MG的患者，可考虑同时使用吡啶斯的明。

5.预测和监测

ICI相关肌炎研究显示如果治疗前检测抗体阳性，接受ICI治疗后可导致爆发性起病，因此有学者建议基线时检测相关抗体。而奥希替尼导致肌炎罕见，因此基线常规检测的性价比较低。但是医师应有此意识，并做好患者教育。一旦发生，则可使用CPK，ESR，CRP等指标进行病情监测，这些指标可以反映治疗的有效性。

奥希替尼知识科普：

使用奥希替尼治疗前，应进行EGFR基因检测，确认存在EGFR19外显子缺失突变或21外显子L858R置换突变，或存在EGFR-T790M突变。

适应症：

用于IB-IIIA期存在表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，患者须既往接受过手术切除治疗，并由医生决定接受或不接受辅助化疗。

具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。

既往经EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。

推荐剂量为每日80mg。

用药治疗时间：

肺癌术后患者应持续接受治疗，直至疾病复发或出现不能耐受的毒性或治疗达3年。

局部晚期或转移性肺癌患者应持续接受治疗，直至出现疾病进展或不能耐受的毒性。

药物漏服：

如果漏服1次，则应补服，除非下次服药时间在12小时以内。应在每日相同的时间服用，进餐或空腹时服用均可。

剂量调整：

根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量。如果需要减量，则剂量应减至40mg，每日1次。

出现不良事件（AE）和毒性后的减量原则见下表。

文章来源：肺腾助手、肿瘤时间、肿瘤新前沿、医世象

本文由医世象

夏日整编

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