比较硝酸甘油与酚妥拉明控制性降压对全身麻醉鼻中隔成形术患者认知功能的潜在影响：一项随机对照试验

鲁礎睿1译 朱博2译 代志明2修订

1. 大连医科大学麻醉学系

2. 咸阳市第一人民医院麻醉科

01摘要

背景：认知功能障碍是控制性降压全麻术后被关注的并发症之一。本研究的目的是比较应用硝酸甘油或酚妥拉明实施控制性降压对全身麻醉鼻中隔成形术患者术后认知功能的潜在影响。

方法：本研究为前瞻性随机对照研究，纳入80例全身麻醉下行鼻中隔成形术的患者；40例术中用硝酸甘油，40例用酚妥拉明进行控制性降压。对所有患者于术前及术后1周进行认知功能评估，包括配对联想学习测验（PALT），Benton视觉保留测验（BVRT））及P300记录。

结果：硝酸甘油组及酚妥拉明组术后一周的PALT及Benton BVRT得分均显著下降，但两组间于统计学无显著性差异（P = 0.342、P = 0.662）。硝酸甘油组及酚妥拉明组术后1周的P300潜伏期均有显著延长（P ≤ 0.001、P ≤ 0.001），但硝酸甘油组的延长较酚妥拉明组更显著（P = 0.003）。硝酸甘油组及酚妥拉明组术后1周的P300振幅均显著降低（P ≤ 0.001、P ≤ 0.001），但两组间于统计学无显著性差异（P = 0.099）。

结论：酚妥拉明较硝酸甘油更适合用于控制性降压麻醉，因其对认知功能的危害较硝酸甘油更小。

关键词：控制性降压麻醉，硝酸甘油，酚妥拉明，PALT, BVRT, P300

02介绍

术后认知功能障碍（POCD）近年来颇受关注。尽管麻醉及手术技术在过去数十年已有长足进步，但POCD的发生仍较普遍。POCD的确切病理生理机制尚不明确。而POCD的几个危险因素较为明确，如老龄、术前认知功能障碍及与手术相关的围术期事件。麻醉过程中使用的药物是否与POCD相关，以及与POCD的相关程度仍不清楚。

在颌面部手术及鼻中隔成形术中，为干燥术野、使手术过程更为顺利及缩短手术时间，行控制性降压麻醉极为重要。然而，控制性降压麻醉与增加重要器官（如大脑）灌注受损的风险相关。已有文献探讨了一些机制不同，作用时间不同的降压药是否与POCD相关。

酚妥拉明是一种非选择性α肾上腺素受体阻断剂，通过降低周围血管阻力及舒张血管发挥降压作用。硝酸甘油除了有血管舒张作用，会引起颅内压（ICP）升高，这一作用是由一氧化氮介导的。因此，我们假设较其他降压药而言，硝酸甘油可能对认知功能产生较大不利影响。

神经心理学工具常用于研究POCD。最佳的认知工具包含了敏感度高的多种测试，每种测试对应着一个特定的认知领域。记忆是POCD中最易受影响的领域，本研究中应用两种不同测试工具来检测言语与视觉两种记忆类别。为更好地诊断POCD，本研究强调应整合其他神经心理学工具的结果。事件相关电位（ERPs）在这一领域的应用很有前景，ERPs是一种特殊的脑诱发电位，通过有意地赋予刺激以特殊的心理意义。ERPs反映了认知过程中大脑的神经电生理的变化，也被称为认知电位。P300是受试者在接受到刺激后300ms，在头皮记录到的最大的正向脑电活动，是目前运用最广的研究大脑功能的认知电位。

本研究旨在比较硝酸甘油与酚妥拉明控制性降压对全身麻醉鼻中隔成形术患者ERPs与认知功能的影响，从而为控制性降压麻醉中降压药物的合理选择提供证据。

03方法

研究设计及人群

本研究为瞻性随机对照研究，纳入了80例全身麻醉下行鼻中隔成形术的患者。患者被随机分为两组；第一组（40例）术中用硝酸甘油（硝酸甘油组）控制性降压，第二组（40例）术中用酚妥拉明（酚妥拉明组）控制性降压。随机方法采用不透光密闭信封法，即医生会拿起一个信封，其内有一张为随机选择的患者所写的组别卡片。卡片上写的是哪一组别，患者则会被纳入该组。

患者从2020年1至2021年5月招募于贝尼苏韦夫大学医学院耳鼻喉外科。此研究在2019年1月10日注册于ClinicalTrials.gov网站，编号为NCT04110808。

纳入标准

本研究选择了ASA评级Ⅰ、Ⅱ级的鼻中隔成形术患者，年龄在20岁～50岁间。排除标准：术中平均动脉压（MAP）<60mm Hg的低血压患者、有神经退行性疾病史的患者、已知存在影响认知的并发疾病或代谢疾病的患者、视觉或听觉功能障碍患者，及对本研究中所用麻醉药或降压药过敏的患者。

认知评估

术前及术后一周，由一位不知术中所用药物的神经科专家对所有纳入患者进行认知评估，并应用如下心理测量工具进行测试：

1.配对联想学习测验工具（PALT）：用于评估听觉词语记忆。在这项测试中，测试人员先说出6对语义相关的词和4组语义不相关的词。数分钟后，测试人员对患者说出每对词中的第一个词，要求患者回忆另一个词。此测试共进行3次。一个语义相关的词回答正确得0.5分，一个语义不相关的词回答正确得1分。总分在0-21分之间。

2.Benton视觉保留测验工具（BVRT）：其用于评估视觉记忆。在此测验中，测验人员会向患者展示10张卡片，前2张组成一个大图形，另外8张组成2个大图形和一个较小图形。每张图片会展示给病人几秒钟，然后移开。测验人员要求病人回忆每张卡片上的图形，并画在一张白纸上。一个图形正确得1分。总分在0-26之间。

神经生理学评估

术前及术后一周，由一位不知术中所用药物的神经生理学专家对所有纳入患者进行P300记录。所用设备为伽利略系列前置放大器采集系统（EBN，Florence，Italy）。用金电极及脑电图导电膏（Elefix）记录大脑生物电活动。根据国际标准，3个活性电极分别放在头皮中线的额叶位置（Fz）、额叶中心沟位置（Cz）及顶叶位置（Pz）。参考电极置于耳垂，接地电极置于前额。所有用于记录的电极阻抗均低于5kΩ。在P300记录过程中，要求患者闭眼、避免头部运动，以减少眼睛和肌肉的伪迹影响。所有患者均进行听觉Oddball范式任务测试，即要求患者闭眼听一系列音调，听觉刺激在随机间隔中出现，并持续3到4秒的双耳纯音。所有音调均持续100ms且有10ms的升降调时间，强度为70dB声压级。频繁音（标准音）和不频繁音（目标音）的音高分别为1000和3000 Hz，总共有200个音调，不频繁音的出现概率为20%。在这项任务中，要求患者在15分钟的时间里，通过举起优势右手的食指以辨别不频繁音。

ERP数据记录从刺激开始前100ms至持续至少900ms的脑电图记录并进行平均剪辑，数据来自中线电极Fz、Cz及Pz的3个电频。P300潜伏期的最大正向峰值处于250-700 ms范围内，从“目标”刺激出现而得到的N1、P2和N2 ERP成分之后出现。峰值振幅用计算机自动计算的P300峰值与平均基线的差值进行估算。

麻醉技术

在手术室内，建立标准的患者监测指标（心电图、脉氧、呼末CO2及无创动脉血压监测）。备静脉套管2根（18及20G）。

麻醉诱导：注射异丙酚2mg/kg、芬太尼2μg/kg及阿曲库铵0.5mg/kg。患者经面罩通气，吸入6L/min的100%纯氧，吸入异氟烷浓度1.2%，数分钟后，行气管插管。麻醉维持：70%氧浓度混合1.2%异氟烷吸入维持麻醉。每20分钟给予0.1 mg/kg的阿曲库铵维持肌肉松弛。所有患者均行机械通气，呼末CO2维持在35-40mmHg之间。桡动脉内置入动脉内导管行有创动脉血压监测。

患者被随机分为两组：酚妥拉明组或硝酸甘油组。在酚妥拉明组（40例）中，根据期望目标血压，在48ml生理盐水中加入酚妥拉明20mg（2ml），使之最终浓度为0.4mg/ml，并以0.1-2mg/min速度经注射泵泵入以行控制性降压麻醉。硝酸甘油组（40例）中，40ml生理盐水中加入硝酸甘油10mg（10ml），使之最终浓度为200μg/ml，并以0.5-10μg/kg/min速度静脉泵入控制性降压。

两组MAP逐渐降低维持在60-70mmHg同时保持收缩压≥85mmHg。出现低血压的患者（MAP<55mmHg）暂停降压药及静脉输液进行治疗，若MAP未改善则给予麻黄碱（10mg）静注，并将这些患者从本研究中排除。

预计手术结束前10分钟停降压药。为拮抗残余的肌松药，给予新斯的明0.04 mg/kg、阿托品0.02 mg/kg静注。待患者达到复苏标准后拔管，转至恢复室。

样本量计算

研究的第一结局事件为比较硝酸甘油与酚妥拉明在控制性降压麻醉中对P300的影响。在开始本研究前我们便基于此目标计算了样本量。样本量计算采用了G-Power version 3.1.9.7软件。发生Ⅰ类误差（α）概率为5%、效应量=0.821、自由度=78、临界t=1.99、非中心参数λ=3.673，每组40例患者的总样本量可满足统计功效（1-β）95%。

统计分析

本研究应用SPSS25对数据进行分析。分类变量（如性别）用数字和百分比表示，定量变量（如年龄、受教育年限、PALT、BVRT、P300潜伏期及振幅）用中位数和四分位数表示。硝酸甘油组和酚妥拉明组在比较性别时用卡方检验，在比较年龄、受教育年限（IQR）、PALT、BVRT、P300潜伏期及振幅时用秩和（Mann-Whitney）检验。比较两组患者手术前后的PALT、BVRT、P300潜伏期及振幅用Wilcoxon检验。比较两组手术前后的PALT、BVRT、P300潜伏期及振幅用混合方差分析检验。P值≤0.05则有统计学意义。所有检验均为双侧检验。

04结果

人口学特征、术前心理测试、P300潜伏期及振幅

本研究纳入80例全身麻醉下行鼻中隔成形术的患者。40例术中用硝酸甘油（硝酸甘油组），40例术中用酚妥拉明（酚妥拉明组）行控制性降压。Consort流程图如图1所示。硝酸甘油组年龄中位数为29岁，IQR（25.25-35）岁；酚妥拉明组年龄中位数为33.5岁，IQR（27-38）岁。硝酸甘油组男性20例（50%），女性20例（50%）。而酚妥拉明组男性25例（62.5%），女性15例（37.5%）。两组在年龄及性别上无统计学差异（P值分别为0.193、0.26）（表1）。受教育年限、术前PALT、BVRT、P300潜伏期及振幅的中位数及IQR见表1。

硝酸甘油与酚妥拉明对心理测试得分的影响  

硝酸甘油组及酚妥拉明组术后一周的PALT得分均显著下降，两组术后一周的Benton BVRT得分也均显著下降，但两项得分在两组间无显著差异（表2）。硝酸甘油组和酚妥拉明组在PALT及BVRT改变上无统计学差异（表3）。

硝酸甘油与酚妥拉明对P300潜伏期及振幅的影响  

硝酸甘油组及酚妥拉明组术后一周的P300潜伏期均有显著延长（P ≤ 0.001），硝酸甘油组的延长较酚妥拉明组更显著（P值=0.003）。硝酸甘油组及酚妥拉明组术后一周的P300振幅均显著降低（P ≤ 0.001），但两组间无显著差异（P值＝0.099）（表4）。

硝酸甘油组P300潜伏期变化显著高于酚妥拉明组（P ≤ 0.001），但两组间差别无显著差异（P = 0.482）（表5）。

05讨论

控制性降压麻醉适用于鼻中隔成形术等多种外科手术，比较不同机制的降压药对患者认知功能的影响是个值得研究的课题。本研究是第一个比较应用硝酸甘油与酚妥拉明控制性降压对术后认知功能潜在影响的研究。

无论控制性降压是否导致POCD，本研究中都证实了在认知功能测试方面及ERPs方面，两种药物都会对其造成不利影响。因缺乏标准全面的认知功能测试，故难以对POCD行确切诊断。

众所周知，颞叶尤其海马CA1区，是最易发生灌注不足的脑区之一。本研究中硝酸甘油组和酚妥拉明组术后一周的两项神经心理测试结果都证实患者相关得分都有显著下降，提示每种降压药的血管舒张机制虽不同，但最终均会致脑灌注下降甚至灌注不足。

值得注意的是，神经心理测试的结果可能受相关因素影响，包括受教育水平、情绪状态及视/听觉功能。这是解释神经心理学测试结果的关键所在，未来研究需要辅以其它客观检测指标综合评估。

本研究是第一个探讨控制性降压麻醉对ERPs影响的研究。如额叶皮层及海马的脑区会产生P300波，也常受制于脑灌注不足。本研究结果提示在硝酸甘油组和酚妥拉明组中，P300的潜伏期均显著延长且其振幅均显著降低。

信息处理速度是POCD除记忆外另一个常受影响的认知领域。虽然本研究中没有用认知功能测试以评估信息处理速度，但P300潜伏期变化可以作为信息处理速度改变的准确指标。本研究结果发现控制性降压中酚妥拉明显著优于硝酸甘油，正是基于硝酸甘油较酚妥拉明的P300潜伏期显著延长，提示酚妥拉明对信息处理速度的影响小于硝酸甘油。

由于降压药对全身血管阻力的影响而导致脑灌注压（CPP）发生变化，但大脑自动调节是一种维持脑血流量恒定的补偿机制。本研究中术后认知功能及神经生理测试得分的显著下降，并不是由硝酸甘油或酚妥拉明的外周降压作用引起的，因为术中均维持了稳定的平均动脉压，以保证患者脑血流量不变。

必须提及的是，本研究中报告的POCD也可能由全身麻醉药物所致。既往研究发现，全身麻醉药物与POCD的发生相关，全身麻醉药（如丙泊酚及异氟醚）可导致神经退行性变、神经元凋亡、半胱氨酸蛋白酶激活及β-淀粉样蛋白积聚，从而导致POCD的发生。

有研究表明，硝酸甘油会引起ICP升高，因此硝酸甘油较酚妥拉明而言对CPP的影响更大。CPP即MAP与ICP的差值，是维持氧输送至脑组织的净压力梯度。这也许能解释为何本研究中酚妥拉明要优于硝酸甘油。

然而，硝酸甘油广泛用于神经科和卒中重症监护室患者，本研究结果建议限制硝酸甘油在神经系统疾病患者的围术期使用（尤其是老年脑血管功能不全患者），这些患者建议应用其他降压药物。

最后，样本量相对较小和认知功能的随访时间相对较短是本研究的局限性。进一步研究需有更大的样本量和更长的随访时间。

06结论

对计划行鼻中隔成形术的患者，酚妥拉明比硝酸甘油更适合用于控制性降压麻醉，以获得更好的术后认知预后。

参考文献：

Comparative effect of deliberate hypotensive anesthesia using nitroglycerine vs. phentolamine on event related potentials and cognitive functions in patients undergoing septoplasty: a randomized controlled trial. BMC Anesthesiol. 2023 May 3;23(1):150. doi: 10.1186/s12871-023-02096-y.

作者

代志明 博士

代志明，咸阳市第一人民医院麻醉科学科带头人，麻醉与脑研究室主任，博士，副主任医师，副研究员，H指数(h-index)14。2016年毕业于西安交通大学，获临床医学专业博士学位。研究方向为生物信息学分析临床应用、肠道菌群与心血管疾病临床与基础，已发表SCI论文30篇。其中通讯作者或第一作者发表SCI论文10篇，总影响因子IF=42，单篇SCI最高影响因子IF=12.09，单篇SCI论文最高他引次数190次。参与国家自然科学基金面上项目1项，主持西安交通大学横向课题1项，授权发明专利1项。担任国际知名期刊Scientific Reports、Annals of Hematology、World Journal of Surgical Oncology、Frontiers in Oncology等SCI期刊的独立审稿人。学会任职：中国抗癌协会整合肿瘤学分会委员；陕西省医师协会疼痛医师专业委员会委员；陕西省医师协会麻醉学分会委员。

内容来源：代志明博士投稿

排版：蓝

审校：陈小星

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