卵圆孔未闭及相关神经系统疾病研究进展

卵圆孔未闭（PFO）是一种常见的先天性心脏异常，当房间隔的开口在成年期未闭合时。这种异常影响了25%的一般人群。随着精准医学的发展，越来越多的临床研究报道PFO与脑卒中、偏头痛、阻塞性睡眠呼吸暂停、减压综合征等各种神经系统疾病密切相关。也有人提出，PFO封堵可以有效预防和治疗这些神经系统疾病。因此，PFO相关神经系统疾病的预防、诊断和治疗越来越受到重视。本文通过回顾已有文献，重点探讨PFO相关神经系统疾病的发病机制、流行病学和临床特点，以及不同神经系统疾病的防治，旨在为该领域提供当前进展和临床决策证据。

卵圆孔是胎儿心脏房间隔的一个开口。胎儿出生后，随着肺循环的建立，左心房压升高，推动原间隔与次级隔膜融合，进而促使卵圆孔闭合。大多数人卵圆孔在2岁前闭合，大约25%的人在成年期未能闭合，导致先天性心脏异常的形成——卵圆孔未闭（PFO）（1）。

越来越多的研究报告说，PFO与许多神经系统疾病密切相关，例如中风，偏头痛，阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和减压病（DCS）（2）。对于中风，大规模的临床研究表明，PFO可能是隐源性中风的新危险因素，特别是对于年轻人。《新英格兰医学杂志》的三项随机对照试验（RCTs）也表明，PFO封堵可有效预防中风复发（3-5）。基于此，2022年美国SCAI（心血管血管造影和干预学会）指南中单独提出了“PFO相关卒中”的概念，强烈建议18-60岁既往有PFO相关卒中的患者应使用PFO封堵术，以防止卒中复发（6）。然而，一些研究表明，PFO封堵术对长隧道PFO患者的治疗效果较差（7），最佳受益者尚不清楚。对于偏头痛，几项观察性临床研究表明与PFO有关，特别是对于有先兆的偏头痛。然而，在三项随机对照试验（8-10）中，PFO封堵的疗效参差不齐，事后分析发现PFO封堵仅对有先兆的偏头痛有效。PFO与偏头痛之间的关系仍然值得怀疑。对于其他神经系统疾病（如OSA和DCS），尽管以前的一些文献也探讨了PFO的关联，但支持它的证据有限。由于神经系统疾病是人类健康的主要负担，而PFO可能是神经系统疾病的潜在新危险因素和治疗目标，因此非常有必要关注和开展相关研究。

本文综述了PFO诊断的研究进展，以及PFO相关神经系统疾病的流行病学、临床特点、发病机制、防治等，为今后在该领域的研究提供有力的支持依据。

PFO的诊断

卵圆孔未闭于1877年首次通过尸检发现（11），报告的患病率在15-35%之间（12-14）。在 1980 年代，随着超声心动图和充气盐水造影剂的进步，PFO 筛查在临床实践中变得普遍。常见的诊断技术包括经食管超声心动图造影造影增强声学（cTEE）、经胸超声心动图对比增强声学（cTTE）和经颅多普勒造影增强超声（cTCD），每种技术都有优点和缺点（详见表1）。cTEE是获得PFO解剖学确认的最佳工具，并提供一些基本细节，例如测量（宽度和长度）和房间隔动脉瘤的存在，这些特征对治疗决策具有重要指导意义。然而，cTEE也受到高成本和患者耐受性差的限制。因此，不适合进行初步筛查。cTTE和cTCD通常被认为是潜在的筛查工具。但根据诊断测试的荟萃分析结果，与cTEE相比，cTTE的汇总敏感性和特异性仅为45.1%和99.6%，cTCD的测量分别为96.1%和92.4%（18）。鉴于cTTE的敏感性较低，且cTCD只能检测右向左分流（RLS），而不能确认PFO的存在，目前一些国家的临床指南建议结合多种诊断筛查工具进行PFO的筛查和诊断（15,19）。

通常，当使用cTTE或cTCD时，建议同时检测休息和实施Valsalva。如果任何一个项目有很多微气泡，则无需重复检查。如果结果为阴性且仍怀疑PFO，建议（I）在适当的时间（10-20次）重复Valsalva或咳嗽以检测生理盐水的造影剂，（II）使用生理盐水和空气的混合物，以及（III）使用TEE检测（图像采集应在右心房出现盐水造影剂之前开始，并在造影剂出现后持续至少<>个心动周期中）（<>）。

表1

表 1.PFO不同诊断技术的比较。

就任何诊断技术而言，必须严格遵循操作过程。临床实践和研究发现，PFO诊断的准确性很容易受到操作细节的影响，即使是金标准cTEE也可能由于Valsalva操作过程中产生的压力不足而出现7.9%的假阴性率（21）。此外，尽管一些国家发布了相应的指导方针或共识（22,23），但在某些细节上仍然存在争议。例如，选择在cTCD期间的Valsalva实施时间，虽然大多数推荐在造影剂（CA）注射后，但一些研究推荐在CA注射之前或期间以及不同的实施时间，将导致完全不同的检查结果（24,25）。 另一个例子是，大多数先前的研究仅使用左心造影剂和右心房（RA）混浊后的心动周期通过超声心动图诊断PFO，但左心造影剂和心动周期数量的定义因研究而异（20）。所有这些问题都需要更详细和标准化的临床实践指南来指导它们。

值得一提的是，随着诊断技术的创新，心内超声心动图（ICE）在诊断和PFO封堵方面已逐渐得到探索。Jeonggeun Moon等人首次比较了TEE引导和ICE引导PFO装置封堵的程序有效性和安全性，发现ICE组的透视时间，辐射剂量和导管实验室的总手术时间明显低于TEE组，同时实现了相似的程序结局和住院时间（26).与TEE和TTE相比，ICE具有更高的图像分辨率，可以从不同角度准确评估PFO的大小，位置和边缘，这使得捕获解剖信息变得容易，例如心房粘液瘤，伴血栓的Xiaoari网络和其他间隔缺损（27）。该技术的发展将为PFO诊断和闭合带来新的前景。然而，术前TEE和术中ICE在PFO解剖学评估中可能存在的分歧需要进一步研究和考虑。

PFO相关神经系统疾病的流行病学和临床特征

到目前为止，中风和偏头痛是PFO相关神经系统疾病研究中讨论最多的疾病。根据在不同国家进行的基于社区和多中心的流行病学研究结果，PFO或RLS在卒中的患病率为23.5%至61.1%（28-32），有先兆的偏头痛为19%至77.9%（33-36），无先兆的偏头痛的患病率相对较低，为11-34.1%（33,34).在大多数研究中，患者的患病率通常高于一般人群。此外，两项荟萃分析的结果表明，与健康人相比，中风和偏头痛患者的PFO患病率更高（OR分别为= 3.1和2.54）（37,38），这表明存在密切关系。 关于PFO与OSA、DCS和痴呆之间相关性的研究相对较少（参见补充表1）。一些回顾性研究表明，OSA中PFO的患病率高于健康对照组（39,40），DCS患者中PFO的发生率为62.5%（41）。此外，更直接的证据表明，PFO的静脉到动脉循环分流（v-aCS）在AD和血管痴呆（VaD）患者中比在健康对照中更常见，这表明PFO与认知功能障碍有关，特别是AD（42,43）。这些都值得进一步探讨。

卵圆孔未闭相关脑卒中主要为隐源性脑卒中（CS）或不明原因栓塞性脑卒中（ESUS）。根据缺血性脑卒中CS的比例（44）和2019年全球缺血性卒中发病率（45），PFO相关卒中的发病率估计为每19万人28至100例，在000岁以下的人群中更为常见（55）。对于老年患者，马祖克。等人发现RLS伴隐源性短暂性脑缺血发作和非致残性脑卒中的患病率达到46.28%（21）。它还需要注意。目前，PFO相关中风的患病率没有性别或种族差异，但年轻女性中风的发病率正在增加，这可能是由妊娠期间凝血和荷尔蒙变化等危险因素引起的（31）。对于患有PFO的孕妇，复发性中风的风险更高（47），这也值得更多关注。偏头痛是全球非致命负担的第二大原因（48），很少有研究报告PFO相关偏头痛的独特流行病学特征。但与以前的大多数研究不同，在中国进行的两项横断面研究发现，PFO中没有先兆的偏头痛的发生率显着高于健康人，这表明PFO也可能与没有先兆的偏头痛有关（49,50）。 这种相关性值得在其他国家和人群中进一步探索。

一些临床研究结果表明，PFO相关神经系统疾病的临床特征和症状可能与RLS分流的体积有关。PFO相关的脑卒中病变主要累及椎基底动脉循环（52）。RLS分流的数量越多，小病变的比例越高，后循环受累的可能性越大，多发性皮质病变的频率就越高（53）。但对于偏头痛，研究结果并不一致。一些研究表明，中度和重度RLS分流偏头痛患者头痛的频率，强度和持续时间明显高于轻度RLS患者和非RLS患者（54），但有些人发现RLS严重程度越大，发病年龄越小（35,55）。 这些发现将鼓励进一步的研究，以探索RLS筛查和评估的高危人群的特征。此外，多项临床研究（见附表1）的结果表明，具有高风险PFO解剖学特征的患者，如长隧道、小角度、房间隔过度运动、突出的咽鼓管或小脑扁桃体下疝网络，也存在相对较高的神经系统疾病风险，应重点关注这些。

PFO相关神经系统疾病的发病机制

尽管最初根据观察性研究和临床试验提出PFO与这些神经系统疾病有关，但机理研究仍处于假设水平。图1显示了PFO相关神经系统疾病的发病机制的研究进展和假设。目前认为PFO相关神经系统疾病的发病机制主要包括微栓塞引起的缺血性缺氧改变、5-HT代谢异常假说、基于血小板的机制假说和遗传易感性假说。

图1

图1.PFO相关神经系统疾病的发病机制。

PFO的病理生理学特征是心腔右向左分流异常，左心房和左心耳血流动力学异常易导致局部微栓塞的形成（56）。此外，血小板功能升高可能是微栓塞的另一个原因，需要进一步研究。目前认为，PFO相关微栓塞引起的中枢系统缺血和缺氧是神经系统疾病的主要机制。动物模型已经证明，微栓塞可以引起与中风和偏头痛有关的病理变化，当引入实验动物（57,58）。 更大尺寸和更高剂量的微栓塞可引起小鼠脑组织损伤，坏死，神经炎症和血脑屏障损伤（58）。较小尺寸和较低剂量的微栓塞，特别是空气栓塞，可引起小鼠皮质弥散抑制（CSD），这是具有先兆的偏头痛的标志性病理变化（57）。值得一提的是，中度微栓塞在诱导皮质弥散抑制后可引起迟发性脑卒中样改变，这可能与偏头痛后播散性去极化导致脑卒中易感性增加有关。

5-HT代谢异常的假说主要与偏头痛的发生有关，其特征是5-HT的产生增加和失活减少。外周5-HT的产生主要由血小板进行，临床研究报告了PFO患者的血小板活性增加（59）和5-HT（60).外周5-HT的失活过程主要在肺中完成，而PFO的心房分流增加，导致肺循环减少和失活减少（60）。然而，5-HT代谢异常的假说在动物实验中缺乏足够的证据，是否与其他神经系统疾病的发生有关尚不清楚。

基于血小板的机制假说在最近的一篇文章中报道。Trabattoni等人发现PFO具有血栓前潜力，由有先兆的偏头痛患者的氧化应激状态改变而维持，这可能与异常的5-HT水平有关（61）。此外，这种关联可以在P2Y关闭PFO后恢复。12-封锁。这一假设强调了氧化应激在PFO相关偏头痛病理学中的作用。未来的研究可以通过基础实验提供更详细的病理生理学途径。

遗传易感性假说尚未成熟。PFO闭合由NOTCH信号介导，特别是NOTCH3，这是一种高度可变的基因，涉及CADASIL和有先兆的偏头痛（62）。这些基因可能与PFO和神经系统疾病的合并症有关。但具体机制尚未得到相关试验的证实。

此外，阻塞性睡眠呼吸暂停与PFO之间是否存在因果关系尚未确定。在病理生理学方面，它们具有共同的机制，即肺循环缺血和缺氧，这导致右向左分流进一步增加（63）。因此，阻塞性睡眠呼吸暂停可能加重PFO相关的神经系统疾病，这可能是PFO新的致病机制，但临床上尚未研究调查这种关系。

随着进一步的研究，基于蛋白质组的研究揭示了更多的机制假设。最近有报道，PFO相关脑卒中患者血清白蛋白结合蛋白的蛋白质组学特征在PFO封堵前后发生变化（64），这将有利于探索靶向生物标志物。未来可能更有必要开展结合外周血和脑影像组学的多模态深入研究。

预防和治疗PFO相关的神经系统疾病

中风

二级预防是卒中患者管理的核心。目前，PFO相关脑卒中的具体预防措施主要以抗血小板治疗（如阿司匹林和氯吡格雷）、抗凝治疗（主要是华法林）和PFO封堵为主。几项随机对照试验（主要信息见表2）为PFO相关脑卒中预防提供了临床证据。

表2

表 2.来自治疗PFO相关卒中的随机对照临床试验的重要信息摘要。

根据指南，对于PFO与卒中之间相关性低或不确定的患者以及PFO封堵禁忌证（例如心房颤动）的患者，可能推荐抗血小板或抗凝治疗（6,15），但哪种药物最好仍然是一个有争议的问题。在迄今为止进行的四项RCT中，未发现抗凝治疗优于抗血小板治疗（表2）。即使是最新的ATTICUS试验也发现，与阿司匹林相比，阿哌沙班对ESUS的疗效没有显着差异（2022年上届ESOC大会报告）。与多个RCT的结果相反，两项荟萃分析显示，抗凝组的中风复发率低于抗血小板组（71,72）。 抗凝治疗有可能有效预防深静脉血栓形成，作用机制更符合PFO相关性脑卒中微栓子发病机制的假设。然而，由于存在出血风险，没有足够的证据支持抗凝剂。仍然需要进一步结合疾病的特点和作用机制，以寻求最佳的药物治疗。

PFO封堵术预防脑卒中复发的疗效已基本达成共识，强烈推荐18-60岁患者使用PFO封堵术。但是，还有一些争议和问题亟待解决。（I）最佳福利组的定义：鉴于现有RCT研究中PFO高危人群的定义不一致（73），目前，最佳受益人群的确定仍然存在争议。SCAI 指南仍然使用矛盾栓塞风险 （RoPE） 评分 >7 作为推荐标准 （6）。然而，法国的共识认为RoPE评分有一定的局限性（74）。未来，应使用各种诊断技术，通过结合PFO的形态学特征、邻近房间隔的相关解剖特征和疾病史来探索更集中的受益群体。此外，目前尚不清楚60岁以上的患者是否会受益。（II）术后用药时间：通常建议在PFO封堵后1-6个月内进行双重抗血小板治疗，以防止器械血栓并发症，但没有公认的用药时间指南。一项荟萃回归分析发现，PFO 封堵后双重抗血小板治疗的持续时间与 TIA 的发生率显著相关 （15），而对术后卒中复发的影响尚不清楚。有必要确认术后偶发出血是否与术后用药有关。（三）器械选择及术后心房颤动（AF）：新发心房颤动是PFO闭合术常见的术后并发症，多发生在术后45天。最近的两项研究报告，术后心房颤动的发生率（分别为37%和20.9%）明显高于常规报告（<6%）（75,76），这表明术后心房颤动的发生率可能被低估了。应充分注意探索房颤的危险因素。Guudeney等人发现它与年龄较大，男性性别和设备大小有关。此外，新发心房颤动可能由设备刺激和内皮化（引起77,78）。 因此，设备的选择也尤为重要。目前，间接证据表明，与StarFlex相比，使用Amplatzer（AMP）和GORE HELEX/心脏间隔阻隔器（GORE）更有效，术后心房颤动的风险更低（79）。然而，缺乏直接比较设备之间的原始研究证据，可以考虑未来探索设备影响的真实世界研究。此外，研究表明，RoPE评分较低的患者发生心房颤动的风险较高（80），这表明术后心房颤动的原因不仅与设备有关，而且隐匿性心房颤动可能是发生的机制。目前，为了降低术后心房颤动的风险，美国神经病学学会指南强烈建议对所有考虑PFO封堵的患者进行心电图测试和心房颤动评估（6,81）。

偏头痛

与 PFO 相关卒中一样，PFO 相关偏头痛主要通过药物治疗和 PFO 封堵治疗。药物治疗包括噻吩并吡啶类抗血小板药物（例如氯吡格雷和普拉格雷）（82,83）和非噻吩并吡啶P2Y12抑制剂（例如替卡格雷）。尽管研究报告氯吡格雷耐药性广泛存在（40%的偏头痛患者对治疗无反应），但Tlabottoni等人发现了P2Y12拮抗剂在先兆偏头痛治疗中的作用机制。具体来说，P2Y12拮抗剂有效抑制氧化应激诱导的血小板相关组织因子（TF）和活性氧（ROS）表达以及微泡信息（61）。这将为有先兆的PFO相关偏头痛的药物治疗带来新的希望。

对于偏头痛中的PFO闭合，三项RCT的结果在主要结局中表现为阴性（如表3所示），但PRIMA试验和PREMIUM试验在偏头痛有先兆亚组分析中获得了阳性结果（9,10）。基于此，欧洲立场文件中已建议对有先兆的偏头痛使用 PFO 封堵，但仍有一些问题需要进一步澄清，包括 （I） 适当的人群。难治性偏头痛合并PFO中度至大型RLS分流的患者被纳入三项RCT。这些患者的临床症状比较严重，症状难以改善，这可以从MIST研究中看出。为了排除PFO闭合组中两名偏头痛天数较长的患者，研究结果从阴性变为阳性。此外，对无先兆偏头痛的治疗效果尚不清楚。（二）成果指标的选择。三项随机对照试验选择的主要结局是异质性的。由于缺乏更明确或客观的结局指标，偏头痛评估主要基于量表（如HIT-6问卷），评分在很大程度上受不同个体疼痛耐受性变异性的影响（84）。因此，结果可能是偶然的。因此，需要进一步考虑选择更敏感和令人信服的端点。

表3

表 3.治疗PFO相关偏头痛的随机对照临床试验的重要信息摘要。

其他神经系统疾病

观察性研究中报道了PFO封堵治疗其他神经系统疾病的经验（参见补充表1）。几项临床研究的结果表明，PFO 封堵术可以改善 OSA 患者的睡眠呼吸障碍和夜间氧合。然而，由于样本量小，非随机对照设计和低水平的证据，PFO封堵在改善OSA临床症状方面的有效性仍然存在争议（85,86）。 在减压病研究领域，对四项观察性研究的荟萃分析表明，潜水员关闭PFO可以降低减压病的发生率（87）。然而，目前的国际共识主要建议改变行为和技术（B&T）以防止DCS（88）。如果B&T改变不可能或无效，可以提出PFO关闭，共同决策强调缺乏证据。

总结与未来展望

PFO 在一般人群中的患病率约为 25%。由于RLS的大分流可能是各种PFO相关神经系统疾病发生发展的高风险因素，因此有必要对这类人群进行长期随访，以了解疾病发生和发展的规律（如探索各种相关神经系统疾病的高峰年龄）。然而，目前的大多数流行病学研究都来自已有疾病的患者，很少有基于社区人群的研究可能存在一定的选择偏倚。仍然缺乏基于整群随机抽样的代表性样本来开展前瞻性队列研究。此外，PFO是否具有家族遗传性尚不清楚，需要通过谱系研究进一步探索。同时，研究表明，PFO的解剖特征不仅是疾病发生的危险因素，也是影响PFO封堵效果的关键因素。因此，PFO相关研究更依赖于准确的PFO诊断技术。迫切需要制定更加精细化、标准化的技术操作标准和规范进行指导，能否开发出体外无创检测技术来提高患者的依从性仍是未来研究的重点。对于PFO与各种神经系统疾病的相关性，由于机制假说尚未得到证实，PFO封堵的治疗效果仍存在争议，有必要基于基础和临床研究进一步探索其潜在关联，以科学指导相关疾病的诊断和治疗。

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