【肝研速览】第五十三期 | 五大期刊五篇研究报告奉上

为帮助临床医生快速了解肝病学领域国内外研究进展，肝胆相照平台与吉林大学第一医院感染病中心/肝病科联合推出精品栏目--“肝研速览”。

【肝研速览】第五十三期，肝胆相照平台对发表于Hepatology、Hepatology International、Hepatology communications、Clin Mol Hepatol、Journal of Hepatology五大期刊的五篇研究报告进行分享，以启迪临床。

1、Hepatology

乙型肝炎肝硬化患者经有限治疗后肝细胞癌发病率降低，HBsAg清除率增加，生存率提高

2023年8月郑文珏、陈荣楠、陈义成、林志朗、吴家英、刘艳春、彭建伟、苏忠伟、许承尔、廖云范等人在期刊Hepatology(IF=13.5)以“Hepatocellular carcinoma reduced, HBsAg loss increased and survival improved after finite therapy in hepatitis B patients with cirrhosis”为题发表了核苷类似物有限治疗对于乙型肝炎肝硬化患者的相关研究。

肝硬化是慢性乙型肝炎病毒感染患者发生肝细胞癌的主要的危险因素，高于其他宿主和病毒因素。核苷类似物治疗可以降低晚期纤维化和/或肝硬化患者肝功能失代偿和肝细胞癌的风险。早期的小队列研究显示，停止和继续核苷类似物治疗的 HBeAg阴性HBV-LC患者的5年肝细胞癌发病率相当。本研究旨在通过10年随访的大型队列来验证这些发现。

本研究从两个中心招募了494名停止治疗(有限组)的HBeAg阴性HBV-LC患者和593名继续(连续组)核苷类似物治疗的患者。以性别、既往治疗史、核苷类似物类型、年龄、转氨酶、血小板计数和HBsAg水平[在连续组中为治疗3年。在有限组治疗结束时(EOT)]为匹配变量，两组倾向得分匹配(PSM)为1：1。比较两组的肝细胞癌发病率、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)清除率、肝脏相关死亡率/移植率和总生存率。

在中位随访6.2(3.4-8.9)年期间，有限组的年和10年肝细胞癌发病率较低(分别为1.6 年vs3.3%/年和 10 年 15.7 vs 26.8%;对数秩检验，P<0.0001)。有限组的HBsAg下降幅度更大(-0.116 vs -0.095 log 10 IU/ml，P=0.0026)，10年HBsAg清除率高7-8倍(22.7 vs 3%，P<0.0001)。多因素Cox回归显示，有限治疗是HCC 发病率[调整风险比(aHR)：0.593]，肝脏相关死亡率/移植率(aHR：0.312)和总死亡率(aHR：0.382)的独立保护因素。

这项大型长期随访研究表明，有限核苷类似物治疗策略具有有益的结果，包括HCC发病率降低，HBsAg下降幅度更大，HBsAg消失率大大增加，肝脏相关死亡率/移植率以及总体死亡率降低。这些发现为有限核苷类似物治疗HBV-LC患者的策略提供了强有力的支持。当然，严格的非核苷类似物监测和及时的再治疗是确保患者安全的必要条件。有限组患者HCC发生率较低的原因推测是免疫应答增强和低HBsAg水平和停止核苷类似物治疗引起的低HBV病毒血症。需要进一步的研究来验证这些假设。

研究表明，在HBeAg阴性HBV-LC患者中进行有限核苷类似物治疗可降低HCC发病率，提高HBsAg清除率和提高生存率。

摘译自WenJuei J,RongNan C,YiCheng C, et al. Hepatocellular carcinoma reduced, HBsAg loss increased and survival improved after finite therapy in hepatitis B patients with cirrhosis.[J]. Hepatology (Baltimore, Md.),2023.

(吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 郭汝华 季慧范 报道)

2、Hepatology International

HBV肝硬化患者不同失代偿事件相关的不同治疗中肝癌风险

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是世界范围内肝硬化和肝细胞癌(HCC)的主要原因。长期抗病毒治疗可改善慢性乙型肝炎患者的临床预后，降低进展为肝硬化、失代偿和HCC发展的风险。然而，抗病毒治疗是否对CHB合并CC患者的疾病进展到失代偿或HCC有明显影响尚不充分阐明。有报道称失代偿性肝硬化患者发生HCC的风险高于代偿性肝硬化患者。对于长期抗病毒治疗的HCC患者，不同失代偿事件是否会给HCC的发展带来不同的风险尚不清楚。

2023年8月19日，孔媛媛、孙亚萌、吴晓宁、周佳玲、王浩、丁惠国等人在期刊Hepatology International发表题为“Distinct ontreatment HCC risks associated with different decompensation events in HBV patients with cirrhosis”的研究论文，该研究纳入了1163例接受NA治疗的CHB合并CC患者进行前瞻性随访，随访时间长达7年。通过Kaplan-Meier法和竞争风险模型分析HCC的累积发病率和风险。采用多状态模型估计不同疾病状态向HCC转变的概率。

患者流动跨越临床结果的路径示意图

描述：在7年抗病毒治疗中发生的临床事件的顺序。蓝色方框中的N表示处于不同疾病状态的患者数量，橙色方框中的N表示过渡事件的数量

目前的研究表明，在长期抗病毒治疗期间，HCC的发展主导了首次肝脏相关事件(5年累积发病率为9.0%)，高于失代偿事件(5年累积发病率为8.3%，包括7.9%的非出血性失代偿和2.4%的静脉曲张出血)。不同时间的失代偿模式(静脉曲张出血与非出血事件)对HCC的发展具有不同的风险。此外，该研究开发了一个在线多状态HBV模型，可以为HCC风险分层提供有意义的预后信息。

总之，在长期抗病毒治疗期间，主要事件从失代偿转变为HCC发展。此外，与静脉曲张出血相比，非出血性失代偿事件导致HCC发展的风险更高。最后，该研究的在线多状态模型计算器可以为指导长期抗病毒治疗的HBV患者HCC的风险分层和监测提供有意义的信息。

摘译自Yuanyuan K,Yameng S,Xiaoning W, et al. Distinct on-treatment HCC risks associated with different decompensation events in HBV patients with cirrhosis.[J]. Hepatology international,2023.

(吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 姬绮佳 金清龙 报道)

3、Hepatology communications

S100钙结合蛋白A6通过介导脂吞噬在肝脂肪变性中起关键作用

2023年9月，Qian Du 、Tingting Zhu、 Guorong Wen、 Hai Jin、 Jiaxing An、 Jingyu Xu、Rui Xie、Jiaxing Zhu、Xiaoxu Yang、Ting Zhang、Qi Liu、Shun Yao、Xingyue Yang、Biguang Tuo、Xiong Ma等人在Hepatology communications期刊 以“The S100 calcium-binding protein A6 plays a crucial role in hepatic steatosis by mediating lipophagy”为题发表了一篇关于探索S100钙结合蛋白A6(S100A6)在非酒精性脂肪性肝病和相关代谢性疾病中的所起作用的文章。

S100A6是钙结合蛋白S100蛋白家族的一员，主要参与增殖、细胞凋亡、细胞骨架动力学和细胞对不同应激源的反应的调节。其由各种细胞类型释放，表明该蛋白具有细胞外作用。

在先前的研究中，S100A6在肝细胞、胃和胰腺恶性组织中的表达升高，并被视为胰腺癌症、癌症和HCC的诊断标志物或预后因素。研究人员在检查慢性脂质暴露对胰腺β细胞功能的影响时发现，棕榈酸和油酸(OA)上调了S100A6的表达。[20] 基于这一观察结果启发，开始探索S100A6除了在癌症中发挥作用外，是否还能调节脂肪代谢。

为了进一步确定肝细胞中的S100A6是否对体内肝脂肪变性至关重要，产生AAV9载体以从小鼠肝细胞中耗尽S100A6基因。然后对小鼠进行为期14周的HFHC治疗(图A)。代表性的蛋白质印迹显示，与AAV9-Ctrl小鼠的肝组织相比，在接受AAV9-shS100A6注射的肝组织中S100A6的表达被充分阻断(图B)。与AAV9-Ctrl小鼠相比，AAV9-shS100A6小鼠对HFHC诱导的肝脂肪变性表现出显著改善(图C)。

油红O染色显示，在HFHC饮食给药后，与AAV9-Ctrl组相比，AAV9-shS100A6组的肝脏脂质积聚急剧减少(图D)。对HFHC诱导的AAV9-Ctrl或AAV9-shS100A6小鼠血清中脂质含量(TG；TC；HDL-c和LDL-c)的检查进一步证实了肝细胞S100A6缺乏对肝功能的改善作用(图E-H)。与这些发现一致，小鼠肝脏中的细胞内TG和TC水平也因肝脏S100A6缺乏而显著降低(图I和J)。

此外，用AAV9-shS100A6治疗小鼠显著下调了肝脏中脂质代谢基因的表达，包括脂肪酸合成酶、过氧化物酶体增殖活化受体γ、硬脂酰辅酶A去饱和酶1和甾醇调节元件结合转录因子1(图K)。然而，这些脂质代谢基因在肝脏中的表达在CD处理的AAV9-shS100A6小鼠中与CD处理的AA V9-Ctrl小鼠相比没有显著改变。这些数据表明，肝细胞S100A6缺乏改善了HFHC诱导的肝脂肪变性，表明S100A6参与了肝脂肪变性的发病机制。

在本研究中，我们揭示了S100A6在非酒精性脂肪性肝病中的新功能和机制。S100A6在患有肝脂肪变性的人和小鼠肝脏中表达上调，并且在高脂肪、高胆固醇(HFHC)饮食诱导的小鼠肝脂肪变性模型中，S100A6的缺失显著抑制了脂质积聚、胰岛素抵抗、炎症和肥胖。体外机制研究表明，肝细胞中S100A6的缺失恢复了脂吞噬，表明S100A6抑制可以减轻高脂肪、高胆固醇诱导的非酒精性脂肪性肝病。此外，AAV9介导的S100A6肝脏特异性消融减轻了肥胖小鼠的非酒精性脂肪性肝病。

我们的研究表明，S100A6作为非酒精性脂肪性肝病的正调节因子发挥作用，靶向S100A6亲脂性轴可能是非酒精性脂肪性肝病和相关代谢疾病的一种有前景的治疗选择。

摘译自：Qian D,Tingting Z,Guorong W, et al. The S100 calcium-binding protein A6 plays a crucial role in hepatic steatosis by mediating lipophagy.[J]. Hepatology communications,2023,7(9).

(吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 李涯涯 金晶兰 报道）

4、Clin Mol Hepatol

肝硬化并发门脉血栓患者的直接口服抗凝剂治疗  

尽管已知肝硬化患者处于一种“重新平衡”的状态，即促凝和抗凝因子的增加会增加出血和血栓的风险，但在肝硬化患者中，门脉血栓(PVT)的患病率可能高达26%。因此，医生应考虑抗凝治疗以预防和管理那些肝硬化患者中高危PVT的情况。维生素K拮抗剂或低分子肝素被建议作为肝硬化患者PVT的标准治疗。随着新型直接作用口服抗凝剂(DOACs)的出现，治疗肝硬化患者PVT的范式正在转变为使用DOACs。

然而，DOACs在治疗肝硬化患者PVT方面的安全性和有效性并不为人熟知。因此，本综述关注了关于肝硬化和PVT患者中DOACs的疗效、安全性关切以及肝脏代谢的当前知识。

目前尚无标准来评估抗凝剂治疗PVT的“疗效”。目前，仅通过各种响应状态来评估DOACs在肝硬化患者和PVT中的疗效，例如再通率(完全/部分解决率)、PVT进展率或PVT复发(重新形成血栓)率。尽管每项研究中肝硬化患者的PVT响应标准并不统一，但大多数先前的研究报告称，在肝硬化患者和PVT患者中，DOAC的疗效优于传统抗凝剂。

Ai等人进行的一项前瞻性观察性队列研究比较了接受DOACs和未接受抗凝剂的肝硬化患者和PVT。DOAC组的DOAC治疗后的完全/部分PVT再通率在3个月时为12.8%，而未接受抗凝剂组为0%，在6个月时分别为28.2%和2.6%(所有情况下P<0.05)。在这项研究中，DOAC组的基线总胆红素水平和Child-Pugh评分得到改善，而血栓弹性图凝指数与未接受抗凝剂组相比显着改善(P<0.05)。

值得注意的是，很少有研究讨论了DOACs的安全性，并基于DOACs比较治疗失代偿性肝硬化患者PVT并发症的情况。然而，Mort等人最近报告称，DOACs可能导致失代偿性肝硬化患者出血风险增加。作者观察到，失代偿性肝硬化患者存在明显的出血风险(25.8%，n=93中的24例)，并且在这项研究中，21%的患者停止了6个月的DOAC治疗。大出血主要发生在接受DOACs治疗房颤和腹腔或非腹腔静脉血栓的肝细胞癌患者中(54%，n=13/7)。需要进一步进行设计良好的比较研究，以确认DOACs之间的安全性，并研究失代偿性肝硬化合并PVT患者的安全性概况。

关于DOACs在肝硬化患者中的疗效和安全性，主要是由小样本的回顾性研究报道的，这些研究仅关注了肝硬化代偿期患者；然而，与传统抗凝药物相比，DOACs似乎“至少”在治疗合并PVT的代偿期肝硬化患者中是安全和有效的。值得注意的是，最近的一些研究报告称，DOACs可能会导致失代偿期肝硬化患者合并PVT出现显著的出血并降低再通率；因此，应谨慎使用DOACs给失代偿期肝硬化患者。因此，有必要决定是否应该给合并PVT或PVT进展风险高的代偿期肝硬化患者进行预防性抗凝治疗，并确定在失代偿之前开始DOAC治疗以预防PVT的最佳时间。

摘译自     Soo H C,Reum A C,Minjong L, et al. Treatment of direct oral anticoagulants in patients with liver cirrhosis and portal vein thrombosis.[J]. Clinical and molecular hepatology,2021,27(4).    

(吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 刘坤禹 季慧范 报道)

5、Journal of Hepatology

MASLD与肝细胞癌的家族聚集性及不利的肝脏预后：全国性的多代队列研究

2023年8月，瑞典卡罗林斯卡医学院的Fahim Ebrahimi、Hannes Hagström等人在期刊 Journal of Hepatology上以“Familial Coaggregation of MASLD with Hepatocellular Carcinoma and Adverse Liver Outcomes: Nationwide Multigeneration Cohort Study”为题发表的研究结果，调查了活检证实的MASLD患者的一级亲属(FDR)和配偶发生肝细胞癌的风险，主要不良肝脏结局和肝脏相关死亡率。

代谢功能障碍相关性脂肪变性肝病(MASLD)是代谢综合征的复杂肝脏表现，可能进展为肝纤维化、肝硬化，最终发展为肝细胞癌(HCC)。然而，由于MASLD“悄无声息地”发展和进展，大多数受影响的个体将在数年甚至数十年内未被诊断出来，直到出现并发症，例如HCC或肝脏失代偿。由于与肝细胞癌相关的高死亡率，确定高危人群具有重要的公共卫生和经济意义。迄今为止，MASLD患者家庭成员中HCC和其他相关肝脏相关结果的长期风险在很大程度上是未知的。

本研究涉及瑞典所有经活检确诊的 MASLD(1969-2017 年)成人患者的家庭成员以及匹配的普通人群参照者。通过瑞典多代登记册，确定了 38,018 名 MASLD患者一级亲属(FDR：父母、兄弟姐妹、后代)和 9,381 名 MASLD 患者的配偶，以及 197,303 名对照者的一级亲属 和 47,572 名对照者配偶。使用 Cox 比例风险险模型计算了 HCC、主要肝脏不良结局(肝硬化、失代偿性肝病或肝移植)、肝脏相关死亡率、肝外癌症和非肝脏相关死亡率的调整后危险比(aHR)。

我们使用 Cox 比例风险险模型计算了 HCC、主要肝脏不良结局(肝硬化、失代偿性肝病或肝移植)、肝脏相关死亡率、肝外癌症和非肝脏相关死亡率的调整后危险比(aHR)。

在中位17.6 年的 时间里，MASLD 患者一级亲属与对照者一级亲属相比，拥有更高的的主要结局，即 HCC的 发生率(13 vs. 8/100,000PY；aHR=1.80)。肝纤维化/肝硬化 患者一级亲属的 HCC 风险进一步增加(aHR=2.14，P=0.03)。

MASLD 患者一级亲属的主要肝脏不良结局率(73 vs. 51/100,000PY；aHR=1.52)和肝脏相关死亡率(20 vs. 11/100,000PY；aHR=2.14)也较高。如果MASLD患者的配偶同时患有任何慢性肝病，则肝病的进展速度会加快(aHR=1.47)。

MASLD患者的配偶罹患主要肝脏不良结局(86 vs. 74/100,000PY；aHR=1.23)和肝脏相关死亡率(25 vs. 19/100,000PY；aHR=1.93)的风险较高，但罹患HCC的风险不高(aHR=1.43)。

这项全国范围的队列研究涉及292274名经活检确诊的MASLD患者的家庭成员(即父母、兄弟姐妹、后代和配偶)以及匹配的普通人群参照者，研究有四项重要发现：

首先，作为MASLD患者的一级亲属，患HCC、主要肝脏不良结局和肝脏相关死亡率的风险显著增加。

其次，当一级直系亲属与有组织学证据表明患有肝纤维化或肝硬化的患者有关联时，患 HCC 的风险会额外增加两倍--这表明存在共同的遗传风险。不过，尽管HCC的aHR增加了，但肝外癌症仍然要常见得多，而且HCC的绝对风险很低，在20年的随访期内，每900名MASLD FDR中仅有1例额外的HCC病例。

第三，MASLD 患者的配偶对 HCC 的易感性不尽相同，但与普通人群的配偶相比，他们患进展性肝病并最终死于肝脏相关疾病的风险同样较高。

第四，尽管我们没有观察到FDRs或MASLD患者的配偶患肝外癌症或死于非肝脏相关原因的风险大幅超标，但这些结果仍然比肝脏相关不良事件要常见得多。

为了区分遗传和环境共享的作用，研究比较了FDRs和配偶的结果，后者共享环境因素，但不共享任何遗传易感性。我们发现，配偶患进展性肝病和肝脏相关死亡的风险同样较高，这强调了共享环境因素(即营养和运动习惯)对MASLD和疾病进展发展的重大影响。

鉴于全球MASLD患病率持续上升，临床实践中对有助于早期识别肝脏相关发病率和死亡率高危人群的工具的需求尚未得到满足。根据我们的数据，只需评估家族病史，就可以确定风险特别高的亚人群：

1、肝纤维化或肝硬化患者的 FDR；

2、伴有任何慢性肝病的 MASLD FDR；

3、患有糖尿病的家庭成员。

最近出版的美国肝脏病学会(AASLD)MASLD临床评估和管理实践指南中已经包括一项声明，即对MASLD相关肝硬化患者的FDR应进行系统的晚期肝纤维化筛查41。我们的研究提供了大规模的证据，可将该声明扩展至 MASLD 相关肝纤维化患者的亲属，并将 "可操作声明 "转化为即将发布的 EASL 和 AASLD 实践指南中的正式建议。

摘译自：Fahim E,Hannes H,Jiangwei S, et al. Familial Coaggregation of MASLD with Hepatocellular Carcinoma and Adverse Liver Outcomes: Nationwide Multigeneration Cohort Study.[J]. Journal of hepatology,2023.

(吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 孙明慧 华瑞报道)

END

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