闫惠平教授团队：免疫检查点抑制剂诱发的免疫相关肝损伤

作者：首都医科大学附属北京佑安医院 伍慧丽

审稿：首都医科大学附属北京佑安医院 闫惠平

“自身免疫性肝病”专栏由肝胆相照®-肝胆病在线公共服务平台主办，佑安肝病感染病专科医疗联盟自身免疫肝病专业委员会闫惠平教授任总编辑，刘燕敏主任、徐斌主任任执行编辑，黄春洋博士、张海萍博士任秘书，撰稿或简评专家以北京佑安医院和佑安医疗联盟自免肝病专委会成员为主。

专栏聚焦自身免疫性肝病领域的国内外最新学术进展，旨在推广普及自身免疫性肝病的诊断治疗经验、介绍国内外学术研究进展，为肝病医生提供一个学术交流、临床借鉴与互相切磋的平台，提高相关疾病诊疗水平。

“自身免疫性肝病”专栏第三十五期，聚焦IMH进行综述相关介绍，以帮助临床医生拓宽知识面，提高临床思维能力。

近年来，随着免疫治疗在肿瘤领域的迅猛发展，免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors, ICIs）已逐渐成为肿瘤免疫治疗中不可或缺的药物，目前主要的ICIs药物有PD1抑制剂、PD-L1抑制剂以及CTLA-4抑制剂。

ICIs通过解除免疫细胞对肿瘤的免疫抑制作用，从而恢复其识别和攻击肿瘤细胞的能力，但这一过程同时也会导致机体免疫耐受的平衡被打破，进而全身各组织均可诱发类似于自身免疫性疾病的不良反应，其中ICIs引起的免疫相关肝损伤（Immune-related hepatotoxicity，IMH）尤其引起肝病专家的关注，因其从发病机制、临床表现及治疗预后等方面均有别于以往的原发性自身免疫性肝炎（AIH）、肝移植后新发自身免疫性肝炎以及药物诱导的自身免疫性肝炎，因此IMH可能是一种新的特殊的免疫性肝损伤，为此，本文聚焦IMH进行综述相关介绍。

一、发病率及危险因素

据报道IMH的发病率差异很大，从0.7%-46%不等，数据差异的原因可能与病例来源以及ICIs的用药种类、剂量、用药方式不同有关，其中CTLA－4抑制剂引起免疫性肝炎的发生率较高，总体出现急性肝衰竭的概率很低，可能仅为0.04%[1]。

在一项纳入17项II-III期随机对照临床试验，共10562例患者的META分析表明，IMH发生率为14%-42%，3-5级IMH发生率为1%-11%[2]；近期另一项纳入43项III期随机对照临床试验，涉及28905例患者的META分析也表明，出现任何程度IMH的危险比值比（OR值）是2.13，但是出现3-5级IMH的OR值是2.66[3]；在真实世界IMH的发病率远高于临床试验数据，在一项涉及使用ICIs的1480例不同肿瘤患者人群的回顾性研究中，发现IMH发生率达到53.9%，其中约15%为3-4级不良事件且肝脏不良反应的发生与较差的预后相关[4]。

IMH的发病危险因素目前没有统一的定论，一项纳入13项研究的MATA分析显示，年轻患者、有过ICIs治疗史的患者、接受过ICIs联合治疗的患者以及治疗前AST水平较高的患者更容易发生IMH[5]。总结目前文献报道IMH发病有以下特点：

1、发病呈剂量依赖性。高剂量伊匹木单抗发生IMH的概率可达16%，高于低剂量组4.5%；

2、联合用药发病率增加，抗PD (L)1与抗CTLA -4联合治疗期间发病率可达25%-30%(15% 3级)[6-8]；

3、既往发生过免疫相关性毒副反应（Immune-related Adverse Events, irAEs）者IMH发病率显著升高，即使换用不同种类ICIs[9]；

4、IMH常伴随其他需要治疗的自身免疫性疾病[10]，但合并自身免疫性疾病不是IMH的危险因素[11]，但自身免疫性肝病是否潜在危险因素尚无定论；

5、一些生物标志物可能提示发病风险增加，比如白介素-6；

6、多个报道提到合并脂肪肝或肥胖可能是IMH高危因素，但慢性肝炎病毒感染不影响IMH发病率。

7、不同的癌种发病率不同，尤其是肝细胞癌患者IMH发生率是其他实体瘤的3倍[12]，可能因为肝细胞癌患者多数本身合并肝炎或者肝硬化，肝储备功能普遍下降，从而导致肝功能损伤阈值降低[13]。

二、发病机制

IMH的发病机制仍未阐明且存在各种假说，有文献认为可能是一种新型的药物性肝损伤（DILI），属于间接性肝毒性，不同于传统的DILI是直接肝毒性，比如对乙酰氨基酚，或者特异性肝毒性，比如阿莫西林-克拉维酸。通过动物实验的观察，推测其病理生理机制可能是对肝组织过度的免疫反应，即由于ICIs诱导T细胞活化后对肝细胞产生的自身免疫性损伤，同时遗传因素可能起重要作用[14]，有文献报道等位基因 DRB1*04:01 (p=0.037)及DRB1* 15:01-DQB1 *06:02 (p=0.04) 与发生IMH的风险显著相关，但需要更多数据来支持[15]。

另外还有学者提出半抗原假说，即反应性代谢物与细胞蛋白结合形成新抗原，称为半抗原，一方面与主要组织相容性复合体分子作用于抗原呈递细胞并激活细胞毒性T淋巴细胞、B细胞和天然杀伤细胞，进而激活对肝细胞的免疫损伤，另一方面诱导细胞色素p450酶的自身抗体致肝细胞损伤[16-17]。

免疫系统非特异性激活也是一种让人信服的解释，ICIs引发T淋巴细胞高度活化并攻击肿瘤抗原的同时，也会无差别靶向正常组织，进而引起各种肿瘤抗原、新抗原和自身抗原的释放，并进一步导致免疫耐受下降，这种定义为免疫增殖以及免疫耐受下降的现象在动物实验[18]中证实与肝损伤严重程度有关，因此认为IMH很可能是自身免疫攻击导致的损伤[19]。

三、临床表现

较典型的IMH通常在ICIs治疗后4-12周或者是使用ICIs1-3个周期后出现[20]，少数也可以发生在更晚，甚至持续数月或数年[21]，由于不同研究报道的免疫相关肝炎出现时间不大相同，因此不可仅通过出现时间来鉴别是否为免疫相关肝炎。IMH发病时症状可以从无症状到急性肝衰竭，有报道采用PD-1抑制剂治疗后患者出现消化道症状以及乏力等[22]，另有文献报道发热也可以作为临床表现之一。

美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network NCCN）指南将IMH分为 ALT、AST 升高为主的肝细胞型和胆红素升高为主的胆汁淤积型。在针对法国科钦大学299794名患者进行回顾性观察队列研究中发现IMH可表现为肝细胞型（30%）、胆汁淤积型（60%）以及混合型肝损伤（10%）[23]；但近期日本学者报道的56例IMH中仅11例（19.6%）出现肝细胞型肝损伤，34例(60.7%)患者出现胆汁淤积混合型肝损伤，分析肝损伤类型的分布不同可能与种族有关[24]。

有近一半的IMH患者出现肝外的irAEs，常见的比如胰腺炎在一半的患者中可见，其他还有甲状腺功能异常、垂体炎、肺炎等[11]。从发病到肝功能生化指标恢复正常需要1-14周。IMH表现为混合型肝细胞性损伤和胆汁淤积性肝损伤，前者往往在病程开始即出现，后者通常在病程高峰期出现[11]，与AIH不同的是，自身抗体并非是IMH的特异性标志物，仅有部分IMH患者可以检测到低滴度的ANA和SMA，免疫球蛋白IgG通常也无有意义的升高。但有小样本病例报道有大约50% IMH存在ANA阳性，19%SMA阳性[11]。

影像学检查一般无特异性表现，但是IMH患者需要完善肝脏影像学检查了解有无肝转移癌。

IMH病理学表现相关研究较少，有学者观察到在伊匹木单抗导致的IMH可以见到肉芽肿性肝炎和中央静脉内皮炎[11]，其他研究观察到多为小叶性肝炎或小叶中心坏死约占到70%[25]，常伴有淋巴细胞浸润，以CD3+和CD8+T淋巴细胞为主，而CD4+T、CD20+B细胞浸润远少于AIH和DILI[26]。

另外也有研究报道观察到门脉周围炎症活动，严重肝损伤者也可出现快速的肝纤维化形成[24]。少有AIH典型病理表现[25]，比如浆细胞浸润、界面炎、玫瑰花结、淋巴细胞穿入现象等，提示IMH与AIH可能有一定的共性但总体差异明显，IMH可能是一种免疫介导的、区域选择性较低的肝细胞坏死，不需要辅助性T细胞的强烈激活和免疫球蛋白的产生。

四、诊断及鉴别诊断

IMH诊断通常是排除性诊断，一方面由于IMH大多无临床症状，因此在使用ICI期间进行常规的监测很重要，尤其在用药4-12周或者1-3个周期的发病高峰期；另一方面，需要通过详细的病史资料以及全面的检查排除其他可能的引起肝损伤的原因来帮助诊断，有学者推荐用RUCAM量表来帮助病因排查[27]。

由于IMH通常呈急性肝损伤表现，因此除了需要与各种病毒性肝炎、酒精性肝病等进行鉴别(尤其是乙肝再激活的病例)，其他更重要的是需要跟与AIH以及肝转移癌导致的肝损伤进行鉴别诊断。既往有文献报道在接受派姆单抗治疗的491例患者中有14.3%出现肝损伤，其中52.9%的肝损伤患者都伴有肝转移癌，因此有理由怀疑肝转移癌是导致肝损伤的重要原因[28]。值得一提的是如果以AST升高为主时还要注意与心肌损伤和肌肉损伤进行鉴别。

IMH的分级目前大多是根据美国常见不良反应术语评定标准 ( common terminology criteria for adverse events，CTCAE)来进行分级，分为1-5级[29]，但NCCN指南推荐进行分级，即根据ALT和AST升高程度分为1-4级，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南分级在NCCN基础上加入了总胆红素的指标。

五、治疗及随访

目前国内外指南[3,30]均推荐IMH可以给予糖皮质激素治疗，2级可以口服强的松0.5-1.0mg/kg/日，3-4级开始静脉滴注甲基强的松1-2mg/kg/日，并在1-2天无改善情况下添加免疫抑制剂吗替麦考酚酯治疗，如仍未改善可以加用抗胸腺细胞球蛋白，但是目前也有观点认为至少有38%-50%的3-4级患者可以不用激素或免疫抑制剂，尤其是3级以下甚至不治疗仅停药肝功能就可以自行恢复[31,32]。不过这些数据总体较少，如果可以不用激素自行恢复，那么至少有一部分患者可以免受激素的副作用，但这需要更多临床数据的验证和支持。

另外，免疫抑制剂吗替麦考酚酯也获得了推荐，该类药优点是全身副作用比激素小，不过从理论上来说抑制免疫类药物可能降低抗肿瘤药物的疗效，虽然目前有回顾性研究否认了这一观点[33]。抗胸腺细胞球蛋白在各大指南也获得推荐， 此外，其他免疫抑制剂比如布地奈德、硫唑嘌呤、环孢素、他克莫司、IL-6受体拮抗剂、熊去氧胆酸、N-乙酰半胱氨酸、血浆置换等也有治疗成功的案例报道。

值得一提的是，在ICIs引起肝外自身免疫性疾病中推荐使用的英夫利昔单抗却不推荐在IMH患者中使用，原因是该药可能引起肝毒性，虽然目前未见相应报道。对于严重肝损伤比如急性肝衰竭也可以考虑血浆置换等治疗。目前还没有关于自身免疫性肝炎患者使用ICIs出现IMH的相关数据。

六、预后及管理

IMH大多预后良好，肝功能可于5-9周内恢复。目前针对IMH的管理普遍是按照CTCAE分类来进行的，近期的也有学者提出可以按照DILIN量表和组织学结果来进行严重程度评估并进行相应的管理。对于发生IMH患者的管理主要涉及到以下几个问题，一是糖皮质激素治疗的开始和结束时机如何判断；二是肝功能恢复后是否可以继续使用或者停药后再次使用ICIs治疗，如果可以何时再次治疗。

在我国的CSCO指南以及NCCN指南中均建议4级以上IMH永久停止使用ICIs，即使肝损伤恢复也不建议再次用药，因为再次用药可能会再次出现IMH，有文献报道约40%患者再次使用ICIs后出现原有IMH复发或其他脏器毒性，但是目前也有观点认为IMH改善至2级后可以考虑恢复ICIs治疗，或者改用其他种类ICIs继续治疗，也有认为联合布地奈德治疗可以安全地重新恢复ICIs，三是肝活检的必要性必要时以及何时进行肝活检。

由于癌症免疫治疗适应证的扩大，免疫检查点抑制剂的使用越来越普遍，而相应的由此引发的IMH在临床实践中也越来越多地出现，发病率在未来几年内可能还会进一步上升。随着对IMH发病机制的深入研究，诊断、治疗及随访管理也将进一步细化和改进，以使得肿瘤患者在获得良好疗效的同时获得更高的安全性，从而最终获得更理想的临床结局。

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主编简介

闫惠平教授

首都医科大学附属北京佑安医院研究员、教授、博士生导师

主要从事自身免疫/病毒性肝病实验诊断和临床免疫学研究

国务院享受政府特殊津贴专家

国际自身免疫肝炎组织 (IAIHG) 委员

中国医学装备协会检验分会常委

中国免疫学会临床免疫分会常委

全国临床检验实验室与体外诊断系统标准化委员会委员

佑安肝病感染病专科医疗联盟自身免疫肝病专委会主任委员

科技部、国家自然科学基金等评审专家

主持自身免疫性肝病研究等获北京市科学技术奖三项、以及发明专利等

作者简介

伍慧丽博士

首都医科大学附属北京佑安医院肿瘤内科 副主任医师、医学博士

主要研究方向为各种肝病、肝癌及消化道肿瘤的个体化治疗，尤其是肝病免疫、肿瘤免疫及各种并发症相关治疗。

目前正在开展的课题包括原发性肝癌免疫治疗相关研究。

佑安肝病感染病专科医疗联盟自身免疫性肝病专业委员会委员

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