KRAS G12C突变靶向药进展大汇总

KRAS它是在人体内发现的第一个癌基因。1982年，科学家从人膀胱癌细胞系中克隆到了第一个癌基因，并很快确定这个癌基因是KRAS。但多年过去了，科学家始终没有找到对付它的办法，于是给它冠以“不能开发药物的癌症靶点”的恶名。KRAS突变是非小细胞肺癌一个重要的驱动基因，在西方人群中KRAS突变发生率达到20-30%，在亚洲人群这一发生率也达到7-10%。

几种常见癌种中KRAS基因突变的频率

doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-2148

中国肺腺癌中KRAS突变比例为8.3%，优势人群为男性、吸烟史、浸润性黏液型腺癌和实体型腺癌，G12C最常见（33.6%），G12D（23.9%）和G12V（22.1%）其次，见图2。

中国肺腺癌中KRAS突变亚型DOI：10.2147/OTT.S96834

靶向治疗

全球在研KRAS G12C药物一览  数据来源：CDE、ClinicalTrials

部分药物疗效

AMG510

CodeBreaK100试验：一项多中心、单组、开放标签、2期试验，目的是在局部晚期或转移性KRAS p.G12C突变NSCLC患者中评估sotorasib单药治疗的疗效和安全性。研究纳入在接受免疫治疗或铂类联合化疗之后，或者在接受免疫治疗和铂类联合化疗这两种治疗之后发生疾病进展的患者。患者口服sotorasib、960mg、每日一次。

疗效：数据截止日期为2021年3月15日，中位随访时间为15.3个月。在接受缓解情况评估的124例患者中，ORR为37.1%（95%CI，28.6-46.2），DCR为80.6%（95%CI，72.6-87.2）；PFS为为6.8个月（95%CI，5.1-8.2），6个月、9个月无进展生存率分别为52.2%（95%CI，42.6-60.9）和37.5%（95%CI，28.4-46.5）。全部126例患者，OS为12.5个月（95%CI，10.0-无法评估）

MRTX849

KRYSTAL-1试验：在1~2期研究KRYSTAL-1的1~1b期部分，Adagrasib表现出临床活性，并且不良事件特征可接受。2022年ASCO会议公布了KRYSTAL-1试验队列A结果（II期），评估了Adagrasib用于局部晚期或转移性KRAS p.G12C突变NSCLC患者的疗效和安全性。

疗效：在112例基线时有可测量病变的患者中，48例（42.9%）达到经确认的客观缓解，疾病控制率（DCR）达79.5%；中位反应时间1.4个月，中位缓解持续时间为8.5个月（95%置信区间[CI]，6.2-13.8），中位无进展生存期为6.5个月（95%CI，4.7-8.4）。截至2022年1月15日（中位随访期，15.6个月），中位总生存期为12.6个月（95%CI，9.2-19.2），估计1年总生存率为50.8%（95%CI，40.9-60.0）。

D-1553

NCT05383898研究：D-1553是益方生物研发的新型、强效且具有口服生物利用度的KRASG12C抑制剂，于2020年10月获得FDA批准在美国、澳大利亚、中国台湾、韩国等国家和地区启动I期临床试验，并于2021年1月获批于中国开展I/II期临床试验。本研究首次公布了D-1553用于治疗KRASG12C突变的晚期或转移性NSCLC患者的临床I期试验结果。该临床I期试验入组KRAS G12C突变，标准疗法难治或不耐受的NSCLC患者。

疗效：在74名可评估疗效的患者中，30名患者有部分反应（PR），38名患者病情稳定（SD），证实ORR和DCR分别为40.5%和91.9%。中位PFS为8.2个月，中位DOR为7.1个月。在推荐的2期剂量（RP2D）下可评估反应的62名患者中，24名患者出现PR（ORR，38.7%），32名患者出现SD（DCR，90.3%）。中位PFS和DOR分别为7.6个月和6.9个月。在有脑转移的患者中，ORR和DCR分别为17%和100%。

JAB-21822

JAB-21822是加科思自主研发的一款KRAS p.G12C共价抑制剂，可以将KRAS p.G12C锁定在非活化状态，阻断KRAS向下游的信号转导，从而发挥抗肿瘤作用。KRAS p.G12C突变在肺癌和结直肠癌中比例较高，JAB-21822为这些携带KRAS p.G12C突变的肿瘤患者提供了一个新的治疗选择。2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布JAB-21822一期临床数据显示，截至2022年4月1日共入组72例晚期实体瘤患者，其中有疗效评估的KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者共32例，客观缓解率（ORR）为56.3%（18/32），疾病控制率（DCR）为90.6%（29/32），数据提示JAB-21822是潜在的优质项目。

IBI351(GFH925)

IBI351(GFH925)是信达生物研发的一款新型、具有口服活性的强效KRAS G12C抑制剂，在2023年AACR年会上，广东省人民医院徐崇锐教授报告了IBI351（GFH925）在晚期实体瘤患者中的I期研究更新结果。截至2023年2月10日，30例NSCLC患者接受600mg剂量，其中66.7%达到部分缓解，而所有NSCLC患者为61.2%。未观察到完全缓解。600mg剂量组的NSCLC患者确认客观缓解率（ORR）为53.3%，疾病控制率（DCR）为96.7%。600mg剂量组和总体NSCLC组的ORR相似，分别为66.7%和61.2%。

中位缓解持续时间（DOR）未达到，600mg组的6个月DOR率为75.4%（95%CI，39.8%-91.7%）。该剂量组的无进展生存期（PFS）中位随访时间为8.1个月，中位PFS为8.2个月（95%CI，5.5-未完成）。共有14例PFS事件，6个月PFS率为58.9%（95%CI，39.0%-74.3%），9个月PFS率为47.3%（95%CI，26.1-65.8%），这些PFS数据仍不成熟。

LY3537982 LY3537982 是礼来开发的强效KRAS G12C抑制剂。2023年AACR大会报道了LY3537982治疗KRAS G12C突变晚期实体瘤患者的I期研究（LOXO-RAS-20001）的初步结果。研究的A部分为剂量递增研究，B部分为剂量扩展研究，纳入KRAS G12C突变晚期NSCLC和结直肠患者，分别接受LY3537982与帕博利珠单抗（NSCLC）和西妥昔单抗（结直肠）联合治疗。

结果显示，在既往未接受过KRAS G12C抑制剂治疗的 NSCLC 患者中，不同剂量组（LY3537982 单药）的 ORR 为 38%（n = 3/8），DCR 为 88%；对于既往接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗的 NSCLC 患者，ORR 为 7%（n = 1/14），DCR 为 64%。LY3537982 单药安全性方面，未观察到 DLT。LY3537982+帕博利珠单抗的疗效：可评估的 9 例 KRAS G12C 抑制剂初治患者的 ORR 为 78%（7/9），7 例缓解者均为 PR，其余 2 例患者 SD，DCR 为 100%；4 例 KRAS G12C 抑制剂经治患者的 ORR 为 25%（1/4），其中 1 例患者达到 PR，2 例患者报告 SD，DCR 为 75%。   JDQ443   JDQ443 是由诺华研发的一种高选择性和高生物活性的 KRAS G12C 抑制剂，在 2022 年 AACR 年会上公布的 Ib/II 期 KontRASt-01(NCT04699188) 试验的剂量递增部分的初始数据中显示了早期疗效信号和可耐受的安全性。研究结果显示在 20 名 NSCLC 患者亚组中，ORR 为 45%，对于接受 200 mg BID 的 7 例 NSCLC 患者来说，ORR 高达 57%。研究人员观察到 55% 的患者 SD，没有疾病进展的报告。对于接受 4 种不同剂量 JDQ443 治疗的 39 例患者，大多数 TRAE 为 1-2 级，无 4 级和 5 级 TRAE 发生；对于接受 JDQ443 200 mg BID 治疗的 11 例患者来说，无 3 级及以上 TRAE 发生。   RG6330

RG6330是由罗氏开发的一种新型 KRAS G12C 抑制剂。2022 年 WCLC 和 ESMO 年会上，罗氏公布了 GDC-6036 的 I 期研究（NCT04449874）初步结果，结果显示 NSCLC 组的 ORR 达到 37%，主要不良反应为恶心、呕吐、腹泻、转氨酶升高。

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