肿瘤新抗原疗法面临的挑战

新抗原疗法包括肿瘤疫苗和过继性疗法（ACT），是以肿瘤发展过程中新产生的抗原作为靶点，通过激活免疫系统进行肿瘤杀伤的个性化疗法。

这种疗法在理论上很有前景，却在实际使用中面临不少障碍。

Challenges in neoantigen-directed therapeutics.

局限性

新抗原疗法在部分临床试验中失败的原因主要有以下两点：

新抗原靶点预测不准

免疫疗法治疗肿瘤的药物靶点分为肿瘤相关抗原（TAA）和肿瘤特异性抗原（TSA），TAA也可存在其他细胞中，而TSA具有肿瘤特异性。

TAS也叫新抗原，是在肿瘤发生发展过程中新出现的突变，以此作为靶点理论上能够极大提高肿瘤特异性并降低全身毒性，但在实际治疗中成功率低。

新抗原预测是药物制作中的关键，分为四步骤： Step1. 测序数据预处理确定HLA分型 Step2. 读取人类基因组映射和变异调用 Step3. 预测MHC结合递呈 Step4. 新抗原的优先排序和选择

Challenges in neoantigen-directed therapeutics.

在进行变异调用时常发生单核苷酸变异（SNV）、插入和缺失（indel）而产生新抗原，这会造成的假阳性结果，从而造成治疗效果不佳。

以及在排序时，若未能考虑到因HLA等位基因丢失、位点异常或表达减少，会因抗原递呈被严重影响，使肿瘤出现免疫逃避。

肿瘤异质性

肿瘤异质性可分为空间异质性和时间异质性，会在治疗过程中因转移和克隆生长出现新的基因突变。新抗原疗法的目的重新激活免疫系统，而在发展过程中会形成错综复杂的免疫抑制通路，使新抗原疗法无法奏效。

这就造成即使是针对统一肿瘤的治疗，不同的患者治疗反馈具有差异。

药物联用

根据TME对免疫细胞的影响将肿瘤分为三类：免疫炎性肿瘤、免疫排斥性肿瘤、免疫抑制性肿瘤，针对三种免疫分性的肿瘤分别可采取不同联用方案。

免疫炎性肿瘤：新抗原疗法+ICI

免疫炎性肿瘤的TME中的免疫抑制因素使其中的T细胞效应功能被抑制，使用ICI药物激活其中的免疫细胞是针对实体瘤最有前途的一类免疫疗法。

通过使用肿瘤疫苗扩增自体T细胞，或是采取ACT疗法向TME中递送大量新抗原特异性T细胞，再联合ICI药物对原有免疫细胞的激活，能够从数量和活性两方面扩大反应性T细胞库。

黑色素瘤患者接种肿瘤疫苗后加用ICI扩大了T细胞的组成 Nature. 2017 Jul 13;547(7662):217-221. 

TIL+ICI治疗乳腺癌 Nat Med. 2018 Jun;24(6):724-730. 

免疫排斥型肿瘤：新抗原疗法+抗血管生成

肿瘤内的新生血管形成致密基质，不但阻挡外部免疫细胞浸润，而且由于内部无淋巴结构，导致组织间压力过高，各类药物也难到达肿瘤内部。这就使无论新抗原疗法或是ICI药物都无法促进反应性T细胞定向进入肿瘤。

抗血管生成疗法一直是肿瘤治疗中的热点，联合新抗原疗法可以在解除屏障的同时增加抗原特异性T细胞的浸润可以极大改善肿瘤治疗效果。

目前二者联用疗法临床Ⅲ期试验中未见明显益处，而在加用派姆单抗（Pembrolizumab）、阿维单抗（Avelumab）后的肾细胞癌和肝细胞癌患者中观察到了有希望的结果。新抗原、抗血管疗法可能都是ICI药物的辅助工具。

免疫废弃型肿瘤：新抗原疗法+免疫原性细胞死亡（ICD）

针对这类患者的免疫治疗方案非常有限，诱导ICD是正在探索的策略之一。

ICD包括放疗、化疗、注射溶瘤病毒，它们可以破坏肿瘤细胞后释放肿瘤相关抗原、损伤相关分子模式（DAMP）、各类促炎细胞因子，诱导激活免疫系统的肿瘤杀伤作用。

ICD疗能够减少TME中抑制性免疫细胞的数量，以此提高疫苗类新抗原疗法的效果。

目前，一项单臂Ⅰ/Ⅱ期宫颈癌研究中，患者在细胞歼灭疗法后接种肿瘤疫苗后存活率延长，OS从10-13.3个月延长到16.1个月。

Sci Transl Med. 2020 Mar 18;12(535):eaaz8235. 

小结

新药研发过程中存在种种壁垒，很难做到一帆风顺。对于新抗原疗法来说，鉴定和预测新抗原是其中关键，也是工作中的难点。

目前来看，大部分新抗原疗法虽只能作为主流肿瘤药物的辅助治疗，但其高度特异性优点会随着研究深入被不断放大，在个性化治疗方面拥有很大潜力。

参考资料

1. Lybaert L et al. Challenges in neoantigen-directed therapeutics. Cancer Cell. 2023 Jan 9;41(1):15-40. 

2. Dagogo-Jack I et al. Tumour heterogeneity and resistance to cancer therapies. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Feb;15(2):81-94. 

3. Ahmed A et al. Targeting immunogenic cell death in cancer. Mol Oncol. 2020 Dec;14(12):2994-3006. 

4. Ott PA et al. An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature. 2017 Jul 13;547(7662):217-221. 

5. Zacharakis N et al. Immune recognition of somatic mutations leading to complete durable regression in metastatic breast cancer. Nat Med. 2018 Jun;24(6):724-730. 

6. Melief CJM et al. Strong vaccine responses during chemotherapy are associated with prolonged cancer survival. Sci Transl Med. 2020 Mar 18;12(535):eaaz8235. 

来源： 闲谈 Immunology

2023-02-21

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